馬 晴，薛 鸞

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

中醫(yī)藥治療干燥綜合征臨床療效的文獻Meta分析

馬 晴1，2，薛 鸞2

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

目的 運用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價方法評價中醫(yī)藥治療干燥綜合征的臨床有效性和安全性，為臨床應(yīng)用和進一步研究提供參考依據(jù)。方法 在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、重慶維普網(wǎng)和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索應(yīng)用中醫(yī)藥治療干燥綜合征的隨機對照臨床試驗文獻，時間區(qū)間設(shè)定為2012年1月—2014年4月。按照設(shè)定的文獻納入與排除標準，對檢索出的文獻進行篩選，抽取資料主要數(shù)據(jù)，并應(yīng)用文獻質(zhì)量評價標準打分,Meta分析采用RevMan 5.2軟件，計算優(yōu)勢比指標，評估臨床療效。結(jié)果 共有11個研究文獻發(fā)表在中國科技核心期刊，累計觀察干燥綜合征患者930例，Meta分析結(jié)果顯示，z=7.35，P<0.000 1，OR=3.36，95%CI為(2.43,4.64)。結(jié)論 與對照組相比，中醫(yī)藥治療干燥綜合征臨床療效較好，有一定的優(yōu)勢。受到納入研究的文獻數(shù)量和質(zhì)量的限制，效果評定可能存在小部分偏倚，尚需要設(shè)計嚴謹?shù)碾S機雙盲試驗繼續(xù)驗證。

干燥綜合征；中醫(yī)藥；隨機對照試驗；系統(tǒng)評價；Meta分析

干燥綜合征(Sjogren’s Syndrome,SS)是一種自身免疫性疾病，主要是外分泌腺體上皮細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，累及淚腺、唾液腺等外分泌腺，此外腎臟、肝臟、肺、關(guān)節(jié)、皮膚等器官和組織也易受到影響。SS發(fā)病的病因和發(fā)病機制仍不完全清楚，主要影響因素包括遺傳、病毒感染和性激素異常等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對SS的認識、治療與診斷經(jīng)歷了一個漫長的過程，SS分類標準不斷演化，目前最廣泛使用的標準是2002年修訂的SS國際標準。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對SS的治療方法包括緩解患者癥狀、阻止SS疾病進一步發(fā)展、延長患者的生存期限等[1]。SS的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)燥邪致病特點相似，屬于“燥證”“痹證”，其病機主要有燥、瘀、虛、痰等方面，中醫(yī)治療SS有其獨特優(yōu)勢[2]。近年來，已經(jīng)有數(shù)篇薈萃分析文獻評價中醫(yī)藥治療SS的臨床效果的報道[3-5]，本研究在此基礎(chǔ)上，收集2012年1月—2014年4月有關(guān)SS治療效果的隨機對照試驗情況，采用Cochran系統(tǒng)評價方法[6]，客觀評價SS治療效果，以了解評價近3年SS治療的最新情況，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1研究類型與對象 隨機對照試驗(Randomized controlled trials，RCT)，SS診斷符合2002年國際分類診斷標準。所有病例在治療期間可根據(jù)病情使用抗生素等。在檢索、納入文獻時，排除SS文獻綜述、SS動物模型試驗、SS理論研究、個案分析等。

1.2結(jié)局指標 主要指標分別為有效率、主要臨床癥狀和體征動態(tài)變化情況、實驗室指標、安全性指標；按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對治療情況進行評價，分類為臨床治愈、顯效、有效、無效。

1.3文獻檢索 電子檢索萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和重慶維普網(wǎng)。僅限中文，檢索詞以“干燥綜合征”分別組合“中醫(yī)”、“中藥”、“中西醫(yī)”、“中成藥”。對已檢索出文獻進行閱讀并分類，并根據(jù)刊登文獻的醫(yī)學(xué)雜志是否已列入中國科學(xué)技術(shù)信息研究所2013年版《中國科技核心期刊》目錄而分為核心期刊文獻和非核心期刊文獻2類。不考慮未發(fā)表的文獻。

1.4文獻的質(zhì)量評價 2名評價員對檢索出文獻進行篩選、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，分歧通過討論解決或由第3人評價。采用Cochrane 手冊5.2 版RCT 4條文獻質(zhì)量評價標準進行評價，主要是對隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪或退出等情況進行評判，并劃出分數(shù)。以4分及以上分數(shù)的文獻為高質(zhì)量的文獻。

1.5資料統(tǒng)計 從官方網(wǎng)站下載Review Manager 5.2軟件并安裝使用。根據(jù)計數(shù)資料特點，統(tǒng)計分析比值比(Odds Ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(Confidence Interval,CI)2個統(tǒng)計量。文獻異質(zhì)性檢驗時，顯著性水平設(shè)定為P=0.1，以P<0.1判斷為存在異質(zhì)性；異質(zhì)性定量分析采用I2統(tǒng)計量，設(shè)定50%為顯著性水平，當I2>50%時判斷為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 由萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和重慶維普網(wǎng)分別檢索到390篇、212篇、87篇，共689篇。分別閱讀文題和摘要，排除文獻重復(fù)、臨癥經(jīng)驗、綜述、病例報告、動物實驗、藥理學(xué)、藥代動力學(xué)等非臨床試驗研究，排除沒有設(shè)置臨床對照的文獻，初步納入30篇文獻，再對此30篇文獻進一步分析，排除沒有進行效果評價分析的8篇文獻，再挑選出發(fā)表在入選中國科學(xué)技術(shù)信息研究所2013年版中國科技核心期刊(中國科技論文統(tǒng)計源期刊)目錄中的雜志文獻11篇[7-17]。

2.2納入研究的文獻主要特征 納入研究的主要特征包括納入研究的治療組和對照組的病例數(shù)量和干預(yù)措施、性別和年齡情況。除1篇未顯示研究持續(xù)時間外，10篇文獻研究持續(xù)的時間在3～6個月，研究報告的結(jié)局指標不盡相同。在11篇文獻中，共涉及1 587例SS患者，各研究文獻樣本含量范圍在39～240例。見表1。

表1 納入研究的主要特征

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 依據(jù)Cochrane評分標準對入選文獻進行評分，全部文獻在1～2分。納入研究的文獻均提及“隨機”，但只有2個研究的文獻描述了具體的隨機分配方法。1個研究的文獻采用盲法。全部研究文獻均對觀察組和對照組基線進行了比較，有可比性，多數(shù)文獻沒有涉及有無病例脫落情況。有3個研究的文獻報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。見表2。

2.4有效率分析 在做Meta分析時，限于篇幅，只對文獻中的有效率進行分析。文獻中治療組與對照組療效對比情況見表3。對發(fā)表在中國科技核心期刊雜志上的11個研究文獻[7-17]進行匯總，此類文獻報告治療組462例，有效率為74.89%；對照組764例，有效率為60.26%。文獻異質(zhì)性分析，2=5.11，P=0.88，I2=0%，無異質(zhì)性，經(jīng)過固定效應(yīng)模型分析，治療組與對照組總體療效有統(tǒng)計學(xué)意義，z=7.35，P<0.000 1，OR=3.36，95%CI為(2.43,4.64)。Meta分析結(jié)果見圖1。在RevMan 5.2中導(dǎo)出漏斗圖，結(jié)果顯示大部分研究的文獻處于漏斗狹窄的上半?yún)^(qū)域，接近OR橫軸底部的下半?yún)^(qū)域有2個散點，所有散點左右大致對稱，提示發(fā)表偏倚不明顯，見圖1。

3 討 論

資料統(tǒng)計表明，干燥綜合征的治療是個難點。干燥綜合征的證候研究相對薄弱，其分布特點以陰虛和陰虛夾實為主，證候類型可達32種[18-19]，但在具體臨床實踐中，不同醫(yī)生因受到學(xué)識、經(jīng)驗等方面的限制，對辨證標準的掌握很難達到統(tǒng)一，這種現(xiàn)象在一定程度上也影響中醫(yī)藥治療干燥綜合征的臨床效果。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

表3 文獻中RCT觀察指標、療效對比

圖1 中國科技核心期刊載文中醫(yī)藥治療干燥綜合征臨床療效的森林圖

按照Cochrane系統(tǒng)評分標準，本次納入的11篇文獻有以下特點：病例分組時隨機方法不夠具體，所有文獻對如何做到完全隨機分配病例則沒有明示，而且全部文獻的分配隱藏未提及，只有1篇文獻[7]明確提出了單盲方法，只有3篇文獻[8，11，14]對失訪病例進行了詳細描述，所有文獻均詳細描述了各組基線情況，并經(jīng)統(tǒng)計處理各組基線均可比。11篇文獻中有1篇文獻沒有明示觀察時間，其余文獻中效果觀察時間在3～6個月，有3篇文獻觀察時間達到6個月，部分文獻缺乏遠期的治療隨訪結(jié)果，7篇文獻的質(zhì)量評分為1分，4篇文獻的質(zhì)量評分為2分。另據(jù)文獻報告，截止2011年年底，有關(guān)干燥綜合征的文獻質(zhì)量評價[4-5]一直不高，質(zhì)量評分以1分居多。因此，本次納入的文獻資料的質(zhì)量評分結(jié)果說明中醫(yī)藥在治療干燥綜合征臨床效果評價的設(shè)計方面有待進一步提高。

圖2 中國科技核心期刊載文中醫(yī)藥治療干燥綜合征臨床療效的漏斗圖

本研究森林圖顯示，有6條95%CI橫線與無效豎線相交，表明此6篇文獻中的治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，剩余5篇文獻中RCT的治療效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義，總的治療效果以菱形小圖表示，也在無效線的右側(cè)，可以認為中醫(yī)藥對干燥綜合征臨床治療效果起到有益的作用。

本研究漏斗圖顯示不同文獻組合異質(zhì)性檢驗P>0.1，說明上述文獻之間具有同質(zhì)性，但散點分布有一定的不對稱性，說明存在小部分的偏倚，這種情況可能與陰性結(jié)果的文獻不易發(fā)表、個別試驗組和對照組的病例樣本數(shù)量較少、入選的文獻選擇性偏倚等有關(guān)。此次系統(tǒng)評價納入研究的對照藥物不同，各類對照藥物的研究數(shù)量均較少，未進行更長時間的隨訪，使其遠期療效缺乏證據(jù)支持。另外本研究在評價中醫(yī)藥治療干燥綜合征的臨床效果時，只是使用了1個有效率指標，因此本研究的Meta分析也存在不足。與以往已有的關(guān)于中醫(yī)藥治療干燥綜合征的Meta分析相比，羅輝等[3]對中藥治療干燥綜合征RCT的系統(tǒng)評價相對全面一些，而胡平等[4]、侯雷等[5]對中西醫(yī)結(jié)合治療干燥綜合征療效的文獻薈萃分析時，也僅使用有效率一個指標。在今后的工作中，應(yīng)針對中醫(yī)藥治療干燥綜合征的臨床研究中存在的不足，設(shè)計嚴格的前瞻性臨床研究，增加樣本數(shù)量，開展多單位協(xié)作參加的隨機雙盲對照試驗，驗證其遠期療效及可能存在的不良反應(yīng)，以更好地指導(dǎo)臨床藥物應(yīng)用。

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Meta-analysis of clinical effects of traditional Chinese medicine in the treatment of Sjogren's syndrome

MA Qing1，2, XUE Luan2

(1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China；2. Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China)

Objective It is to evaluate the effectiveness and safety of traditional Chinese medicine for Sjogren’s syndrome so as to provide reference for clinic and research. Methods Systematic searches were conducted in CNKI, VIP and WanFang Data to collect randomized controlled trials (RCT) on the treatment with traditional Chinese medicine treating for Sjogren’s syndrome，with the interval from January 2012 to April 2014. The articles were screened according to the inclusion and exclusion criteria, data was extracted and the quality of the included studies was evaluated. Meta-analysis was performed using RevMan5.2, and OR was used as an evaluating index. Results There were 11 research literatures published in core journals of Chinese science and technology, accumulatively observing 930 cases with Sjogren syndrome. According to the Meta results,z=7.35,P<0.000 1, OR=3.36, 95%CI (2.43, 4.64). Conclusion The current clinical evidence indicates that traditional Chinese medicine has a good clinical curative effect on Sjogren’s syndrome. However, due to lack of enough high-quality and quantity of studies, there may be a small part of bias effect evaluation, and traditional Chinese medicine has to be further studied by conducting more strictly-designed, multicenter and large-scale RCT.

Sjogren’s syndrome; traditional Chinese medicine； randomized control trial; systematic review; Meta-analysis

馬晴，女，碩士研究生，研究方向為風(fēng)濕病的中西醫(yī)結(jié)合診療。

薛鸞，E-mail：xelco@163.com

上海市衛(wèi)生局科研課題(20114016)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目(09dZ1976400)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.004

R442.8

A

1008-8849(2015)02-0125-04

2014-05-30