李 玲，羅曉麗，王紅勇

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心內(nèi)科，重慶 400042)

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·論 著·

胺碘酮聯(lián)合達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的療效和安全性分析

李 玲，羅曉麗，王紅勇△

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所心內(nèi)科，重慶 400042)

目的 探討胺碘酮聯(lián)合達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的療效和安全性。方法 將2014年1月至2014年7月收治的76例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組予以胺碘酮聯(lián)合達(dá)比加群酯治療，對(duì)照組予以胺碘酮聯(lián)合華法林，觀察凝血指標(biāo)變化，心電圖、生化指標(biāo)變化和不良反應(yīng)等情況。結(jié)果 與治療前相比，治療后兩組凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血活酶時(shí)間(APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶時(shí)間(TT)均升高(P<0.05)。治療后，兩組間各凝血指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者心率明顯降低(P<0.05)，其他心電圖表現(xiàn)均無(wú)明顯變化(P>0.05)。治療組發(fā)生消化道反應(yīng)9例(23.7%)，高于對(duì)照組的5.3%(P<0.05)。而治療組栓塞或血栓以及出血的發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 胺碘酮聯(lián)合達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)安全有效，值得在臨床推廣。

胺碘酮； 達(dá)比加群酯； 心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)(AF)是一種常見(jiàn)的心律不齊，與全身血栓栓塞密切相關(guān)。心房機(jī)械功能和心房擴(kuò)張損失易導(dǎo)致血栓形成和某些風(fēng)險(xiǎn)因素增加?？寡ㄖ委熓亲渲谢蛉硇运ㄈ颊叱跫?jí)和次級(jí)預(yù)防房顫的重要手段[1]。臨床常選擇維生素K拮抗劑如華法林口服來(lái)預(yù)防卒中的發(fā)生。然而，華法林的劑量反應(yīng)曲線陡峭，安全范圍小，治療窗窄，出血風(fēng)險(xiǎn)高，要密切監(jiān)測(cè)并有可能與多種食物或藥物發(fā)生相互作用，因此難以在臨床實(shí)踐中廣泛使用。要么監(jiān)測(cè)不足會(huì)導(dǎo)致保護(hù)不足，或者抗凝過(guò)度而增加出血并發(fā)癥[2]。達(dá)比加群酯是新型口服抗凝藥物，為直接凝血酶原抑制劑，用于預(yù)防成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞。本研究觀察了胺碘酮聯(lián)合達(dá)比加群酯治療非瓣膜性AF的有效性和安全性，為其臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2014年7月本院心內(nèi)科收治的非瓣膜性AF患者，房顫診斷采用2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)和美國(guó)心律協(xié)會(huì)(HRS)房顫指南的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：存在以下1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)。(1)先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞；(2)左心室射血分?jǐn)?shù)小于40%；(3)伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)大于或等于2級(jí)；(4)年齡大于或等于75歲；(5)年齡大于或等于65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心臟瓣膜病史；(2)重度腎功能不全患者；(3)有出血或高危出血風(fēng)險(xiǎn)因素的患者；(4)聯(lián)合使用其他與胺碘酮、達(dá)比加群酯或華法林發(fā)生嚴(yán)重相互作用的藥物；(5)有其他禁忌因素的。共入選76例患者，其中男42例，女34例，平均年齡(63.77±10.38)歲。將患者分為治療組和對(duì)照組，各38例，兩組患者性別、年齡、病情等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 治療組給予達(dá)比加群酯膠囊(德國(guó)勃林格殷格翰公司，規(guī)格110 mg，批號(hào)308428)110 mg，每天2次，鹽酸胺碘酮片[賽諾菲安萬(wàn)特(杭州)制藥有限公司，規(guī)格200 mg，批號(hào)140168]200 mg，每天3次，連續(xù)應(yīng)用8～10 d，然后根椐個(gè)體反應(yīng)，給予隔日200 mg或1日100 mg；對(duì)照組給予華法林治療，根據(jù)監(jiān)測(cè)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)整劑量，保持INR在2～3左右，另給予和治療組相同方案的胺碘酮服用。停藥指征：發(fā)生嚴(yán)重出血事件，肝功能異常以及肌酐清除率降低。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者隨訪6個(gè)月，治療前和治療過(guò)程中定期檢查血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血指標(biāo)、心電圖等指標(biāo)變化，觀察出血、卒中、栓塞以及其他心血管事件等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 凝血指標(biāo)變化情況 與治療前相比,兩組患者凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血活酶時(shí)間(APTT)、INR、凝血酶時(shí)間(TT)均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);D-二聚體、血漿纖維蛋白原(FIB)也有一定變化，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后，兩組各凝血指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 心電圖、生化指標(biāo)變化情況 治療后兩組患者心率明顯降低(P<0.05)，其他心電圖表現(xiàn)治療前后均沒(méi)有明顯變化(P>0.05)。治療期間血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等未發(fā)現(xiàn)異常情況(P>0.05)。

表1 兩組治療前后凝血指標(biāo)變化情況的比較

注：與治療前相比，#P<0.05。

2.3 不良反應(yīng)與停藥情況 治療組發(fā)生消化道反應(yīng)9例(23.7%)，高于對(duì)照組的5.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而治療組栓塞或血栓以及出血的發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組死亡1例(2.6%)，對(duì)照組死亡3例(7.9%)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

3 討 論

AF是在臨床實(shí)踐中遇到的最常見(jiàn)的心律失常，隨著年齡的增加而增加，高血壓，糖尿病和心力衰竭都會(huì)增加患病率[3]。AF會(huì)使患者生活質(zhì)量降低，認(rèn)知功能障礙，老年癡呆，心臟衰竭，血栓栓塞性中風(fēng)和過(guò)早死亡?？刂艫F可以防止中風(fēng)和死亡，2010年以前，華法林是房顫治療中所使用的唯一口服抗凝劑，華法林通過(guò)抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成發(fā)揮作用[4]。但是華法林治療指數(shù)低，劑量反應(yīng)關(guān)系不可預(yù)知，出血危險(xiǎn)性高，需要密切監(jiān)測(cè)，并嚴(yán)格防治藥物和食物相互作用。此外，患者使用華法林仍然可能出現(xiàn)抗凝不足[5]。

達(dá)比加群酯是一種強(qiáng)效的可逆性直接凝血酶抑制劑，在體內(nèi)與血塊和具有高親和力、高特異性的游離凝血酶結(jié)合。達(dá)比加群酯的生物利用度范圍在3%～7%，酸性環(huán)境可以促進(jìn)其吸收。達(dá)比加群酯的市售制劑含有酒石酸，可穩(wěn)定藥物的吸收，也會(huì)導(dǎo)致消化道反應(yīng)，這是達(dá)比加群酯常見(jiàn)的不良反應(yīng)。該藥達(dá)峰時(shí)間約在服藥后1.5～3.0 h，與食物同服可以延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間。約80%的藥物從尿中排出，剩余的在肝內(nèi)代謝。腎功能正常的健康人群消除半衰期為12～17 h，腎功能不全患者半衰期延長(zhǎng)。與華法林相比，達(dá)比加群代謝獨(dú)立于細(xì)胞色素P450酶，與其他藥物發(fā)生的相互作用較少。而且與希美加群不同，該藥沒(méi)有肝毒性的相關(guān)報(bào)道。這些藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)使達(dá)比加群酯的抗凝作用可以被預(yù)測(cè)，并允許該藥使用固定劑量而不需要凝血監(jiān)測(cè)[4,6]。

本研究結(jié)果表明，達(dá)比加群酯可以改善患者的凝血指標(biāo)，與華法林相比療效無(wú)明顯差異，而治療組栓塞或血栓以及出血的發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明胺碘酮聯(lián)合達(dá)比加群酯治療非瓣膜性AF的具有較好的療效和安全性，值得在臨床進(jìn)一步研究、推廣和使用。

[1]魏永燕，湯日波.達(dá)比加群酯在心房顫動(dòng)抗凝治療中的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(5)：683-685.

[2]陳奕.達(dá)比加群酯對(duì)于非瓣膜性房顫患者抗凝的有效性和安全性分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014,52(9)：133-137.

[3]Pink J，Lane S，Pirmohamed M，et al.Dabigatran etexilate versus warfarin in management of non-valvular atrial fibrillation in UK context:quantitative benefit-harm and economic analyses[J].BMJ,2011,343(23):6333.

[4]Belavic JM.Dabigatran etexilate (Pradaxa) for the treatment of atrial fibrillation[J].Nurse Pract,2011,36(9):6-7.

[5]彭超.達(dá)比加群酯預(yù)防心房顫動(dòng)患者腦卒中的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2014，30(1)：58-60.

[6]張海澄，孫玉杰.美國(guó)心房顫動(dòng)指南的最新更新——聚焦達(dá)比加群酯[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2011,25(3):36-39.

Analysis on efficacy and safety of amiodarone combined with dabigatran etexilate in treatment of non-valvular atrial fibrillation*

LILing,LUOXiao-li,WANGHong-yong△

(DepartmentofCardilogy,ResearchInstituteofFieldSurgery,DapingHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Objective To investigate the efficacy and safety of amiodarone combined with dabigatran etexilate in the treatment of non-valvular atrial fibrillation.Methods 76 cases of non-valvular atrial fibrillation in our hospital from January to July 2014 were randomly divided into the treatment group and the control group.The treatment group was treated with amiodarone combined with dabigatran etexilate,while the control group was treated with amiodarone combined with warfarin.The changes of electrocardiogram(EKG),blood coagulation indexes and biochemical indexes,and adverse reactions were observed in the two groups.Results Compared with before treatment,PT,APTT,INR and TT after treatment in the two groups were increased (P<0.05).After treatment,the coagulation indexes had no statistical differences between the two groups (P>0.05),the heart rate in the two groups was significantly decreased (P<0.05),other ECG manifestations showed no significant changes (P>0.05).9 cases (23.7%) of gastrointestinal reactions occurred in the treatment group,which were higher than 5.3% in the control group (P<0.05).But the occurrence rate of embolism or thrombosis and hemorrhage in the treatment group was lower than that in the control group (P<0.05).Conclusion Amiodarone combined with dabigatran etexilate is effective and safe in the treatment of non-valvular atrial fibrillation,and is worth spreading and using in clinic.

dabigatran; amiodarone; atrial fibrillation

重慶市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(cstc2012jjB10020)。

李玲，女，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科工作?！?/p>

,E-mail:whysir@aliyun.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.008

A

1672-9455(2015)14-1997-02

2015-02-26

2015-03-20)