吳冠楠 綜述，姚學(xué)權(quán)，劉福坤 審校

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210046；2.江蘇省中醫(yī)院腫瘤外科，南京 210029)

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·綜 述·

血清胃蛋白酶原對(duì)早期胃癌檢測(cè)的研究進(jìn)展

吳冠楠1綜述，姚學(xué)權(quán)2△，劉福坤2審校

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210046；2.江蘇省中醫(yī)院腫瘤外科，南京 210029)

胃癌； 胃蛋白酶原； 早期篩查； 臨床運(yùn)用

2010年中國(guó)國(guó)家癌癥中心報(bào)道，胃癌病死例數(shù)占同期惡性腫瘤病死總例數(shù)的14.71%[1]。自1962年日本胃癌研究會(huì)提出早期胃癌概念后，早期胃癌術(shù)后5年生存率可達(dá)80%以上。故胃癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療成為提高患者生存質(zhì)量，降低病死率的重要途徑。我國(guó)至今尚無(wú)全國(guó)性的篩查胃癌前期病變的生物學(xué)指標(biāo)，胃癌的早期發(fā)現(xiàn)率不高,一旦確定已是晚期。近年來(lái)腫瘤標(biāo)志物的研究和應(yīng)用成為熱點(diǎn)，利用血清胃蛋白酶原(PG)進(jìn)行早期胃癌普查及胃癌預(yù)防干預(yù)已經(jīng)在日本施行多年，PG檢測(cè)目前在我國(guó)還未普及，利用PG進(jìn)行早期胃癌普查,尤其是胃癌前期病變?cè)趪?guó)外積累了相當(dāng)經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)就此作一綜述。

1 PGⅠ與PGⅡ

PG即胃蛋白酶的無(wú)活性前體，由375個(gè)氨基酸組成的蛋白多肽鏈構(gòu)成,相對(duì)分子質(zhì)量約為42×103,Samloff[2]根據(jù)其生化性質(zhì)和免疫原性，分為2個(gè)亞群，1～5組免疫原性近似,稱為PGⅠ，主要由胃黏膜細(xì)胞及頸黏液細(xì)胞分泌；6～7組被稱為PGⅡ，主要分泌于全胃腺體及十二指腸Brunner腺，胰腺和前列腺也可少量表達(dá)。健康者血清PGⅠ含量是PGⅡ的6倍[3]。因?yàn)槲笌缀跏荘G的唯一來(lái)源,所以血清PGⅠ和PGⅡ的改變直接反映了胃黏膜不同部位泌酸腺體細(xì)胞的狀態(tài)，PGⅠ是反映胃泌酸腺細(xì)胞功能的指標(biāo)，胃酸分泌增加時(shí)，血清PGⅠ水平升高；胃酸分泌減少時(shí)，則PGⅠ水平降低，PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)的進(jìn)行性降低提示胃黏膜萎縮。PGⅡ升高與胃底腺萎縮、胃上皮化生或假幽門腺化生、異型增殖有關(guān)；PGⅡ含量升高提示胃黏膜慢性炎性，這種炎性反應(yīng)與自身免疫反應(yīng)相關(guān)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究表明，PG及其比值的改變對(duì)胃部疾病及胃癌的診斷具有一定參考價(jià)值，檢測(cè)PGR可起到了解胃底腺黏膜狀況的“血清學(xué)活檢”的作用[4]。

2 PG與胃癌篩查

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于PG的對(duì)比研究表明PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤6時(shí)，PG對(duì)胃癌預(yù)測(cè)的敏感性和特異性分別是62.1%和94.2%[5]。Miki[6]通過(guò)10年的對(duì)比研究，認(rèn)為PG檢測(cè)結(jié)合抗幽門螺桿菌IgG抗體檢測(cè)可以廣泛地應(yīng)用于胃癌高危人群的篩查，并提出了“ABC”篩查法，根據(jù)患者罹患胃癌的危險(xiǎn)程度，將患者分為4組，配合內(nèi)鏡進(jìn)行第2次篩查，即克服了單獨(dú)運(yùn)用PG法難以篩查PG陰性胃癌的高危人群，特別是彌漫型胃癌，有效提高了檢出率，也提高了檢測(cè)效率，為大范圍篩查提高了篩選人群。日本有眾多PG的臨床研究，PG檢測(cè)在中國(guó)尚未普。李月紅等[7]研究報(bào)道，PGⅠ≤60 μg/L和PGR≤6是中國(guó)胃癌高發(fā)區(qū)人群胃癌和慢性萎縮性胃炎較為合適的界定值。吳志成等[8]認(rèn)為PGR為4.52時(shí)，對(duì)胃癌的敏感性為96.7%、特異性為69.6%。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究差異較大，但PG比值下降而胃癌風(fēng)險(xiǎn)加大，與國(guó)外研究結(jié)果一致。由于中國(guó)PG檢測(cè)尚未普及，符合地區(qū)差異的區(qū)間有待建立，建議PG檢測(cè)結(jié)合其他腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合篩查，彌補(bǔ)單一檢測(cè)物的不足，提高篩查的陽(yáng)性率。付明生等[9]聯(lián)合檢測(cè)PG比值和CA724提示，血清PGR=2.78時(shí)診斷胃癌的敏感性為72.7%，特異性為77.2%，CA724=15.77 μg/L時(shí)診斷胃癌的敏感性為88.9%，特異性為97.2%，PGR聯(lián)合CA724診斷胃癌陽(yáng)性率為89.0%。黃容旺等[10]研究表明PG聯(lián)合RegⅣ具有較高的靈敏性及特異性，敏感性為83.3%，特異性為78.2%。雖然胃癌標(biāo)志物的一些聯(lián)合檢測(cè)可以提高檢出率，但值得注意的是，某些聯(lián)合檢測(cè)的方法雖然可以提高敏感性，但是也會(huì)降低其特異性，所以聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，首先要選擇特異性較強(qiáng)的標(biāo)志物。

3 PG與lauren分型

Enomoto 等[11]通過(guò)對(duì)胃癌篩查的橫向?qū)Ρ蕊@示，PG檢測(cè)與數(shù)字化鋇劑造影對(duì)早期胃癌的檢出率幾乎相同，但是PG檢測(cè)能夠發(fā)現(xiàn)更小范圍的胃黏膜癌，故認(rèn)為PG檢測(cè)能夠發(fā)現(xiàn)鋇劑造影難以發(fā)現(xiàn)的早期腸型胃癌，但對(duì)彌漫型胃癌不敏感，建議聯(lián)合其他檢查手段，對(duì)患者進(jìn)行分類，篩選高危人群提高篩查率。Shikata等[12]14年的縱向?qū)Ρ妊芯恐?，通過(guò)對(duì)24 46例患者PG檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，認(rèn)為PG可以較好、準(zhǔn)確的反映胃黏膜功能，PGⅠ及PGR明顯降低提示與腸型胃癌高度相關(guān)，但與彌漫型胃癌相關(guān)性不大，同時(shí)認(rèn)為彌漫型胃癌比例增高，會(huì)降低PG檢測(cè)率。日本有一項(xiàng)10年縱向研究報(bào)道，采用PGⅠ≤70 μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3作為截點(diǎn)值篩選通過(guò)級(jí)聯(lián)發(fā)生的腫瘤是一個(gè)比較準(zhǔn)確的方法，同時(shí)發(fā)現(xiàn)另一組胃癌高發(fā)者，無(wú)胃部萎縮，由PGⅠ>70 μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3.0篩選，趨向于發(fā)展成彌漫型胃癌[13]。彌漫型胃癌侵襲性較強(qiáng)，多發(fā)生漿膜浸潤(rùn)，可較早出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且有家族史傾向，預(yù)后差[14]。

Correa等[15]提出的腸型胃癌發(fā)生的多步假說(shuō)已被廣泛認(rèn)同，腸型胃癌的發(fā)生是一個(gè)從腸上皮化生到不典型增生，最終形成胃癌的多步驟漸進(jìn)的病變過(guò)程，腸型胃癌形成后，主細(xì)胞數(shù)量減少，PGⅠ分泌減少;而PGⅡ由于分泌部位較多，所受影響較小，變化不大，故PGR比值降低。

最新的全組基因分析表明彌漫型胃癌發(fā)病過(guò)程與基因密切相關(guān)，與幽門螺桿菌感染引起的胃黏膜自身炎性反應(yīng)具有相關(guān)性，與萎縮性胃炎無(wú)相關(guān)性[16]。Ito等[17]對(duì)已確診的42例彌漫型早期胃癌患者(病變位于黏膜及黏膜下)運(yùn)用RIA法進(jìn)行PG檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PGⅡ≥30 ng/mL是其危險(xiǎn)因素，進(jìn)而認(rèn)為高含量的PGⅡ和彌漫型胃癌顯著相關(guān)。賀超奇等[18]以PGⅠ≤70 μg/L且PGⅠ/Ⅱ≤3.0為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)血清PG陰性患者比陽(yáng)性患者淋巴轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，并且PG陰性和胃癌高臨床分期顯著相關(guān)，提示血清PG陰性是胃癌不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與國(guó)外研究結(jié)果基本一致。

4 PG鑒別良、惡性胃潰瘍

Iijima等[19]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，PG作為反映胃黏膜泌酸功能的指標(biāo)，具有顯著的相關(guān)性，能夠提高對(duì)上消化道疾病診斷的準(zhǔn)確性。目前我國(guó)良、惡性胃潰瘍的鑒別主要依靠?jī)?nèi)鏡檢查，缺乏有效的實(shí)驗(yàn)室診斷方法。內(nèi)鏡檢查價(jià)格貴且操作復(fù)雜,對(duì)淺表型等不明顯潰瘍，活檢尚有難度。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明通過(guò)檢測(cè)血清PGⅠ、PGⅡ的水平及動(dòng)態(tài)觀察PGR值的變化，對(duì)胃潰瘍及潰瘍性胃癌的鑒別診斷具有重要的臨床意義[20]。主要機(jī)制：(1)胃十二指腸潰瘍中患者的胃酸分泌較多，其主細(xì)胞及壁細(xì)胞分泌增加，進(jìn)而刺激PG分泌。(2)潰瘍的發(fā)生會(huì)直接導(dǎo)致黏膜損傷，過(guò)量的PGⅠ、PGⅡ進(jìn)入到血液循環(huán)，引起檢測(cè)結(jié)果升高。而在胃癌患者中，由于胃黏膜細(xì)胞萎縮，胃黏膜細(xì)胞分泌降低，致癌因子還會(huì)致使胚細(xì)胞內(nèi)的PG基因受損且發(fā)生突變?cè)斐煞置赑GⅠ功能降低，出現(xiàn)PGR降低。

5 PG與胃癌進(jìn)展

有學(xué)者研究報(bào)道隨著胃癌病情的進(jìn)展，致癌因子損害了細(xì)胞中PG基因，從而誘使基因產(chǎn)生突變，進(jìn)而失去分泌PGⅠ的能力;基因突變的細(xì)胞還可更新黏膜細(xì)胞，使PGⅠ的分泌持續(xù)降低，故進(jìn)展期胃癌患者的 PGⅠ、PGR水平降低較早期胃癌更加明顯[21]。馬穎杰等[22]研究顯示，進(jìn)展期胃癌組與早期胃癌組比較PGⅠ、PGR下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示血清PGⅠ/PGR可以作為檢測(cè)胃癌預(yù)后指標(biāo)。Iino等[23]認(rèn)為PG檢測(cè)作為一種非侵入性手段，通過(guò)手術(shù)前后患者PG水平的變化，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)內(nèi)鏡下治療早期胃癌后病情的進(jìn)展與否。

6 總 結(jié)

我國(guó)地域差異大，研究方法尚不統(tǒng)一，血清PG篩查胃癌的診斷臨界值存在較大區(qū)別，建立國(guó)家級(jí)的胃癌篩查計(jì)劃，需要考慮不同地區(qū)的相關(guān)差異性，有待大樣本、多中心和前瞻性的研究結(jié)果。PG檢測(cè)作為一種有效的篩查手段具有：(1)不需胃鏡檢查，患者易于接受。(2)可多次檢查，便于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情。(3)檢查費(fèi)用低，適用于大范圍篩查，篩選出胃癌高危人群，結(jié)合胃鏡檢查，提高早期胃癌的檢出率。PG作為一種非侵入性手段，可以對(duì)不能進(jìn)行胃鏡檢查的患者提供幫助，作為動(dòng)態(tài)觀察病情的一種檢測(cè)指標(biāo)。隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，血清PG檢測(cè)可成為一種鑒別胃癌分型及良、惡性胃潰瘍的參考手段，為臨床判斷患者病情提供依據(jù)。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.067

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