季 偉，王 煒，呂金捍，金立元，郭英君，丁榮華，胡燕梅，孫燕燕

HBV感染是導(dǎo)致肝硬化和原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer，PLC）的重要危險因素。在HBV感染流行地區(qū)，PLC發(fā)病率達451/100000～1030/100000[1～3]。HBV感染者發(fā)生PLC的危險性較非感染者高10倍～100倍[4～6]。血清HBV DNA及HBsAg和HBeAg持續(xù)陽性是發(fā)生PLC的重要危險因素之一[7]。應(yīng)用抗病毒藥物治療可以顯著延緩PLC的發(fā)生[8，9]。對于已經(jīng)發(fā)生HBV 相關(guān) PLC（HBV-related PLC，HBV-PLC）的患者來說，影響其生存期的因素很多，包括PLC分期、治療方法和控制HBV感染等[10～12]。我們分析了我院收治的119例HBV-PLC患者的臨床資料，對影響生存期的危險因素進行了單因素和多因素分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 自2011年11月至2012年12月在我院診療的229例肝臟惡性腫瘤患者被隨訪至2014年6月。根據(jù)肝組織病理學(xué)檢查、肝臟增強CT或MRI檢查診斷，排除膽管細胞癌24例，非HBV-PLC或轉(zhuǎn)移性肝癌38例，排除在診療過程中未進行HBV血清學(xué)或未進行HBV DNA檢測患者48例，共納入119例血清HBsAg陽性或抗HBc陽性的HBV-PLC患者的臨床資料，包括人口學(xué)、煙酒嗜好、基礎(chǔ)疾病史等。根據(jù)巴塞羅那肝癌臨床分期系統(tǒng)（Barcelona clinic liver cancer stage，BCLC）進行分期[13]。吸煙嗜好是指患者每日吸煙至少5支，持續(xù)至少6個月。飲酒嗜好是指患者每周飲酒折合酒精含量至少250克，持續(xù)至少1年?；A(chǔ)疾病包括高血壓病、冠心病、糖尿病、腦血管疾病、其他惡性腫瘤等。所有病例均符合“原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）”[14]的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 臨床資料 收集患者性別、年齡、民族、血常規(guī)、肝功能、HBV血清標(biāo)志物、血清HBV DNA載量、Child-Pugh計分、患者體能狀態(tài)、腫瘤大?。ㄒ詥蝹€腫瘤最大徑或多個腫瘤最大徑之和計算）、腫瘤數(shù)目、腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移（即侵犯門靜脈、肝動脈或肝靜脈分支、淋巴結(jié)、有門靜脈癌栓、肝外組織器官腫瘤轉(zhuǎn)移灶等）、血清AFP水平、抗病毒治療情況[在肝癌確診前應(yīng)用核苷（酸）類似物1年以下、1～3年或超過3年]、腫瘤治療情況（手術(shù)切除、肝移植、射頻消融、肝動脈化療栓塞、上述兩種或以上方法的聯(lián)合治療、對癥治療）等資料。

1.3 實驗室檢查 使用Olympus AU450全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清HBV標(biāo)志物（北京萬泰生物藥業(yè)有限公司）；采用實時熒光定量PCR法（羅氏公司LighterCycler PCR擴增儀）檢測HBV DNA定量（深圳匹基生物工程有限公司）。

1.4 特殊檢查 使用Brilliance iCT 256層螺旋極速CT機（飛利浦公司）及Medical Systems 3.0 T超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)（美國通用公司）進行肝臟增強影像學(xué)檢查。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。患者生存期以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗法進行單因素分析。應(yīng)用Cox全回歸模型及逐步回歸模型（基于偏最大似然估計的前進法）進行患者生存期的多因素分析?；颊呖偵嫫诙x為自確診肝癌至死亡或最后隨訪時間（以日計算）。計數(shù)資料以百分率表示，采用x2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV-PLC患者臨床特征 在隨訪結(jié)束時，119例 PLC患者死亡 83例（69.7%），生存 36例（30.3%），中位生存期為287天，四分位間距為172～560 d（表 1）。

表1 119例PLC患者臨床特征

表1 -續(xù)表

2.2 影響PLC患者生存期的單因素分析 應(yīng)用Kaplan-Meier和Log-rank分析提示，民族、基礎(chǔ)疾病、煙酒嗜好、肝功能Child-Pugh分級、BCLC分期、血清HBV DNA、腫瘤肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、既往抗病毒治療、腫瘤治療方式等，均是影響PLC患者中位生存期的重要因素（P＜0.05或＜0.01，表 2、表 3）。

2.3 影響PLC患者生存期的多因素分析 全模型及逐步模型Cox回歸分析均提示，民族、Child-Pugh分級、腫瘤肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、年齡、抗病毒治療、血清HBV DNA及腫瘤治療方式是影響HBV-PLC患者生存期的主要危險因素，相對危險度分別為3.18、1.60、4.86、1.82、1.30、5.88和 1.13（P＜0.05或 0.01，表 4）。

3 討論

我國是原發(fā)性肝癌的高發(fā)國家，其中HBV-PLC約占70%～80%[15]。影響HBV-PLC患者生存期的因素很多，早期診斷、早期治療對延長患者生存期至關(guān)重要。對我院2011年11月至2014年6月診療的119例HBV-PLC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，確診肝癌時，終末期肝癌（BCLC D期）患者、Child-Pugh C級患者、伴有基礎(chǔ)疾病患者及腫瘤轉(zhuǎn)移患者比例較高，而進行腫瘤單純根治性治療的患者較少，因此本119例HBV-PLC患者的中位生存期較短，提示2011年11月至2014年6月在我院診療的HBV-PLC患者大多為晚期病例。

表2 影響PLC患者生存期[d，中位數(shù)（四分位間距）]的單因素分析

表2 續(xù)表

表3 既往抗病毒治療對HBV-PLC患者生存期的影響

除了HBV-PLC患者肝功能狀態(tài)、腫瘤進展程度、患者生活習(xí)慣及基礎(chǔ)疾病是影響其生存期的重要因素外，抗病毒治療及抗腫瘤治療方式也是影響患者生存期的重要因素[16，17]。本組患者在確診HBV-PLC之前，58%未曾抗病毒治療，抗病毒治療持續(xù)超過3年者比例僅14.3%。因此，本組患者確診HBV-PLC時，血清HBV DNA陽性率高，患者生存期也較短。

表4 COX逐步回歸模型分析HBV-PLC患者生存期的影響因素

以往研究認為，血清HBeAg陽性是影響HBV-PLC患者生存期的重要因素[18，19]，但是本組病例資料分析并未提示血清HBeAg陽性與陰性患者生存期有顯著性差異，可能與本組晚期HBV-PLC患者比例較高有關(guān)。此外，單因素分析未提示年齡因素對HBV-PLC患者生存期有影響，但多因素分析提示高齡是影響HBV-PLC患者生存期的重要影響因素之一，提示影響HBV-PLC患者生存期的各個因素是相互作用的。此外，單因素及多因素分析均未提示血清AFP水平是影響HBV-PLC患者生存期的危險因素。因此，AFP水平不能單獨作為判斷肝癌患者預(yù)后的指標(biāo)[20，21]。本組21例非漢族患者中位生存期顯著短于漢族患者，除兩組患者病例數(shù)相差較大外，不排除合并基礎(chǔ)疾病及飲酒嗜好因素的不利影響。在15例回族患者中，有9例伴有糖尿病，6例蒙族患者均有長期大量飲酒史，因此合并糖尿病和嗜酒可能是導(dǎo)致患者生存期較短的原因[22～24]。由于本文收集的非漢族HBV-PLC患者數(shù)量少，是否具有代表性仍需要進一步研究。

HBV-PLC是嚴(yán)重危害我國人民健康的重要疾病。對HBV-PLC患者生存期影響因素的分析表明，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)、積極抗HBV治療、規(guī)范化抗腫瘤治療是延長HBV-PLC患者生存期的重要因素。

[1]El-Serag HB.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma.Gastroenterology，2012，142（6）:1264-1273.

[2]Sakamoto K，Bepu T，Hayashi H，et al.Antiviral therapy and long-term outcome for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative liver resection in a Japanese cohort.Anticancer Res，2015，35（3）:1647-1655.

[3]McGlynn KA，Petrick JL，London WT，et al.Global epidemiology of hepatocellular carcinoma:an emphasis on demographic and regional variability.Clin Liver Dis，2015，19（2）:223-238.

[4]Carr BI，Guerray V，Steel JL，et al.A comparison of patients with hepatitis B-or hepatitis C-based advanced-stage hepatocellular carcinoma.Semin Oncol，2015，42（2）:309-315.

[5]Sun LY，Zhu ZL，Qu W，et al.Prognosis in liver transplantation recipients after hepatitis B virus recurrence.Hepatogastroenterology，2014，61（135）：2047-2051.

[6]Ben AZ，Weitzman E，Safran M，et al.Oncogenic virus and hepatocellular carcinoma.Clin Liver Dis，2015，19（2）:341-360.

[7]Zhou HB，Li QM，Zhong ZR，et al.Level of hepatitis B surface antigen might serve as a new marker to predict hepatocellular carcinoma recurrence following curative resection in patients with low viral load.Am J Cancer Res，2015，5（2）:756-771.

[8]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組.HBV/HCV相關(guān)肝細胞癌抗病毒治療專家建議. 實用肝臟病雜志，2013，16（2）：188-192.

[9]Zhang YQ，Guo JS.Antiviral therapy for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol，2015，21（3）:3860-3866.

[10]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會（CSLC），中國抗癌協(xié)會腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO），中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療的專家共識.實用肝臟病雜志，2009，12（5）：321-328.

[11]Okabe K，Kuramoto M，Kudo K，et al.Endoscopic radiofrequency ablation in elderly patients with hepatocellular carcinoma.Anticancer Res，2015，35（5）:3033-3040.

[12]王伯慶，薛峰，佟慶，等.抗病毒治療對乙型肝炎相關(guān)肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)和生存的影響.實用肝臟病雜志，2015，18（2）：132-135.

[13]Duseja A.Staging of hepatocellular carcinoma.J Clin Exp Hepatol，2014，4（Suppl 3）：S74-S79.

[14]中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（10）：929-946.

[15]蔣風(fēng)，雷宇，鐘珊，等.577例原發(fā)性肝癌患者臨床特征和治療方案選擇分析. 實用肝臟病雜志，2014，17（3）：237-240.

[16]周學(xué)士，任雷，彭蕾，等.索拉菲尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝）細胞癌療效觀察.實用肝臟病雜志，2015，18（1）：59-62.

[17]周偉平，尹磊，吳孟超.抗病毒治療在HBV相關(guān)肝癌綜合征治療中的作用. 實用肝臟病雜志，2015，18（2）：115-117.

[18]Zhou HY，Luo Y，Chen WD，et al.Hepatitis B virus mutation may play a role in hepatocellular carcinoma recurrence:a systematic review and meta-regression analysis.J Gastroenterol Hepatol，2015，30（6）:977-983.

[19]Sohn W，Paik YH，Cho JY，et al.Influence of hepatitis B virus reactivation on the recurrence of HBV-related hepatocellular carcinoma after curative resection in patients with low viral load.J Viral Hepat，2015，22（6）:539-550.

[20]Meguro M，Mmizuguchi T，Nishidate T，et al.Prognostic roles of preoperativeα-fetoprotein and des-y-carboxy prothrombin in hepatocellular carcinoma patients.World J Gastroenterol，2015，21（6）:4933-4945.

[21]王壽明，高蕾，于樂成，等.甲胎蛋白異質(zhì)體對肝癌診斷及療效評估價值研究進展. 實用肝臟病雜志，2011，14（6）：479-481.

[22]Noureddin M,Rinella ME.Nonalcoholic fatty liver diseases，diabetes，obesity，and hepatocellular carcinoma.Clin Liver Dis，2015，19（2）：361-379.

[23]Lv Y，Liu C，Wei T，et al.Cigarette smoking increases risk of early morbidity after hepatic resection in patients with hepatocellular carcinoma.Eur J Surg Oncol，2015，41（4）：513-519.

[24]Loomba R，Yang HI，Su J，et al.Synergism between obesity and alcohol in increasing the risk of hepatocellular carcinoma:a prospective cohort study.Am JEpidemiol，2013，177（4）：333-342.