關(guān)軼茹 相 維 張 方

沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院 遼寧沈陽 110016

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·藥物政策·

澳大利亞救生藥物計劃及對我國罕見病醫(yī)療救助制度的啟示

關(guān)軼茹 相 維 張 方

沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院 遼寧沈陽 110016

目的:介紹澳大利亞救生藥物計劃，為完善我國罕見病醫(yī)療救助制度提供參考。方法:根據(jù)文獻分析澳大利亞救生藥物計劃的主要內(nèi)容和特點，并與國內(nèi)罕見病醫(yī)療救助現(xiàn)狀進行比較。結(jié)果:澳大利亞通過孤兒藥資格認證和成本效益評估將符合條件的孤兒藥納入救生藥物計劃，并通過財政資助為罕見病患者提供免費的治療藥物。該計劃規(guī)定了嚴格的孤兒藥和患者納入條件，建立了罕見病臨床指南和專家咨詢制度，并定期開展上市后再審查，提高了孤兒藥的可及性。結(jié)論:我國應(yīng)當(dāng)借鑒澳大利亞經(jīng)驗，由國家主導(dǎo)罕見病和孤兒藥的管理，在大病醫(yī)療保險的基礎(chǔ)上探索符合我國國情的罕見病醫(yī)療救助制度。

救生藥物計劃； 罕見?。?孤兒藥； 醫(yī)療保障

澳大利亞的全民醫(yī)療保障體系以藥物福利計劃(Pharmaceutical Benefits Scheme，PBS)為主體，通過政府資助PBS清單內(nèi)的藥品，保障公民的基本用藥。在此基礎(chǔ)上，澳大利亞政府補充了救生藥物計劃(Life Saving Drugs Program，LSDP)，專門為罕見病患者提供免費的孤兒藥。LSDP的實施保障了澳大利亞孤兒藥的可及性，是全球罕見病醫(yī)療保障領(lǐng)域的先驅(qū)。本文通過介紹澳大利亞LSDP，分析其制度優(yōu)勢，為我國罕見病醫(yī)療救助制度的實施提供參考。

1 LSDP概況

1.1 歷史沿革

1989年，澳大利亞對治療藥物法案(Therapeutic Goods Act)進行修訂，通過了一系列激勵機制以促進制藥企業(yè)研發(fā)孤兒藥。[1]1994年起，澳大利亞開始執(zhí)行一項計劃，幫助之前無法醫(yī)治的罕見病患者免費獲取昂貴的治療藥物。該計劃最初選取了部分I型戈謝病患者，根據(jù)審計法(Audit Act)的特赦令(Act of Grace)，通過財務(wù)部支付其接受酶替代療法的費用。之后，該計劃逐漸正規(guī)化，并于1995年末正式演變?yōu)楝F(xiàn)在的救生藥物計劃。[2]LSDP旨在為患有嚴重或罕見疾病的患者免費提供昂貴的、拯救生命的藥物資助。

1.2 藥品納入LSDP的流程

1.2.1 孤兒藥資格認證

澳大利亞治療用品管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)負責(zé)藥品的注冊登記，通過TGA評估的藥品獲得上市銷售資格。對于孤兒藥，企業(yè)需首先獲得TGA授予的孤兒藥資格認證，然后提交注冊申請。TGA規(guī)定若要獲得孤兒藥資格，必須滿足三方面條件：(1)用于治療、預(yù)防、診斷罕見疾病或其他疾病但在澳大利亞境內(nèi)無法進行商業(yè)供應(yīng)的藥物、疫苗或體內(nèi)診斷試劑；(2)1998年1月1日前未注冊過的藥品或已注冊過但有新的罕見病適應(yīng)癥的藥品；(3)使用該藥品治療相應(yīng)疾病的安全性數(shù)據(jù)均得到澳大利亞、美國、英國、加拿大、瑞典、荷蘭以及歐盟藥品管理機構(gòu)的認可。[3]生產(chǎn)商必須闡明為何該藥品為孤兒藥，對于疫苗或體內(nèi)診斷試劑，還需聲明該疫苗或試劑的相應(yīng)疾病或適應(yīng)癥經(jīng)注冊后，每年在澳大利亞的使用人數(shù)不超過2 000人。[4]

1.2.2 成本效益評估

澳大利亞藥物福利咨詢委員會(Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC)負責(zé)藥品的成本效益評估，并向衛(wèi)生部提出藥品是否納入PBS的建議。藥品申請納入LSDP計劃與申請納入PBS目錄的初始程序相同，但前者的生產(chǎn)商需要在其向PBAC提交的申請中闡明其納入LSDP計劃的要求。PBAC根據(jù)生產(chǎn)商提供的臨床試驗數(shù)據(jù)和經(jīng)濟性數(shù)據(jù)展開成本效益分析并評估其對財政支出的影響。如果PBAC認為該藥品經(jīng)濟性數(shù)據(jù)(即成本效益值)不滿足納入PBS目錄的條件，但具有臨床有效性，則對其是否滿足LSDP財政資助標準進行評估，并提出建議。

1.2.3 財政資助申請

澳大利亞衛(wèi)生部(Department of Health)負責(zé)向政府提交財政資助申請。PBAC一旦決定藥品適合納入LSDP，衛(wèi)生部則會同企業(yè)以及相關(guān)領(lǐng)域的疾病專家咨詢委員會(Disease Advisory Committees, DACs)對患者需滿足的特定臨床標準、使用該藥品的患者數(shù)量、每個患者使用的劑量以及藥品費用等問題展開非正式討論，從而為衛(wèi)生部向政府提交財政資助申請做準備。政府會在年度聯(lián)邦預(yù)算(Commonwealth Budget)中對此進行考量。如果政府批準在LSDP計劃下資助該藥品，衛(wèi)生部便與疾病專家咨詢委員會制定該藥品的臨床應(yīng)用指南，同時與企業(yè)確定藥品供應(yīng)的物流問題以及資助協(xié)議。[2]

1.3 接受LSDP資助的藥品及患者需滿足的條件

1.3.1 藥品入選條件

藥品若要獲得LSDP的資助必須滿足以下條件：(1)對于某一罕見病來說，該藥品被認為是行之有效的治療方法，即藥品的適應(yīng)癥通過TGA批準；(2)流行病學(xué)研究表明，該疾病會顯著縮短人的預(yù)期壽命，而有證據(jù)證明使用該藥物可直接延長患者壽命；(3)患有該疾病的患者可在合理的診斷精度內(nèi)確診；(4)該藥品必須通過PBAC評估，并認為其臨床有效，但因不能滿足成本效益標準而被拒絕納入PBS清單；(5)在PBS清單內(nèi)沒有替代藥品，且公立醫(yī)院住院患者也無法獲得替代藥品；(6)沒有適當(dāng)?shù)那曳铣杀拘б鏄藴实姆撬幬锆煼?如手術(shù)、放射療法)替代；(7)藥品費用對患者或其監(jiān)護人造成不合理的經(jīng)濟負擔(dān)。[5]

1.3.2 患者入選條件

患者必須滿足以下條件才能獲得LSDP計劃資助的藥品：(1)符合相關(guān)藥品或疾病LSDP指南中描述的使用該藥品治療的標準；(2)參與相關(guān)藥品有效性定期評估，或有正當(dāng)理由可不參與；(3)患者不應(yīng)患有可能危及藥物治療有效性的其他疾病(包括并發(fā)癥或后遺癥)；(4)患者應(yīng)當(dāng)為擁有醫(yī)保資格的澳大利亞常住居民。[5]

患者資格會根據(jù)相關(guān)藥品或疾病LSDP指南中規(guī)定的頻率進行審核，但通常是開始治療后每12個月審核一次。

1.4 LSDP發(fā)展現(xiàn)狀

經(jīng)過20多年的發(fā)展，目前由LSDP免費資助的藥品共有10種，用于治療7種由于基因缺陷而導(dǎo)致的罕見病(表1)。

表1 LSDP資助的藥品和對應(yīng)疾病

數(shù)據(jù)來源：Australian Government Department of Health. Other supply arrangements outside the Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS)[EB/OL]. http://www.health.gov.au/lsdp

2015年2月，澳大利亞衛(wèi)生部決定通過LSDP為2～18歲龐貝氏癥患者提供Myozyme藥物治療，這一決定將改變患有晚發(fā)型龐貝氏癥(late-onset Pompe)的兒童和青少年患者的生命，而在此前，LSDP只資助嬰幼兒龐貝氏癥(infantile-onset Pompe)患者。[6]近年來，在LSDP資助下接受罕用藥治療的患者逐年增加，澳大利亞政府對該計劃的財政支出也基本呈穩(wěn)步增長的態(tài)勢(表2)。據(jù)統(tǒng)計，2013—2014年，在該計劃下接受治療的患者達257人。目前，仍有268名患者正接受治療。通過該計劃平均治療一個患者每年需花費30多萬美元。[7]

表2 2009—2014年LSDP資助患者人數(shù)和財政支出情況

數(shù)據(jù)來源：Department of Health and AgeingAnnual Report[R]. 2013.

2 LSDP的特點

2.1 打破藥物經(jīng)濟學(xué)評估框架，強調(diào)孤兒藥臨床有效性

澳大利亞是較早將藥物經(jīng)濟學(xué)應(yīng)用于醫(yī)保藥物目錄決策的國家之一，成本效益評估是PBAC評估藥品是否納入PBS的重要標準。然而，隨著醫(yī)療保障水平的提高，各國均意識到以藥物經(jīng)濟學(xué)標準作為孤兒藥納入醫(yī)保的硬性門檻有失公允。澳大利亞在基于普通藥物評估框架的基礎(chǔ)上，將“臨床有效”作為標準，將能夠挽救生命但不符合成本效益的昂貴藥物納入救生藥物計劃。這一納入標準在沒有立法基礎(chǔ)和專門評價機構(gòu)的情況下，有目的地將幾類極度罕見的疾病納入其中，效果顯著。

2.2 定期展開上市后再審查，保障罕見病患者用藥需求

澳大利亞衛(wèi)生部定期對LSDP進行上市后再審查(Post-marketing Review)。審查內(nèi)容包括三方面：一是關(guān)于LSDP資助的藥品，審核其臨床有效性和安全性并通過評估每個藥物的治療效果(包括生命質(zhì)量的改善及其費用)評價LSDP資助的藥物是否“物有所值”；二是關(guān)于LSDP的管理，審核該計劃的管理情況(包括每個疾病的指南)，評估其他可供選擇的方案，并基于公平原則對國際罕用藥補貼以及罕見病/極度罕見病的定義進行比較；三是關(guān)于LSDP未來發(fā)展，審查未來有潛力通過LSDP資助的最新療法和疾病，并對澳大利亞罕見病進行數(shù)據(jù)收集等。

作為政府上市后再審查(Government’s Post-market Reviews)計劃的一部分，LSDP的上市后再審查以政府支出審核(Government’s Expenditure Review)所規(guī)定的適當(dāng)性、有效性、效率、績效考核、一體化和戰(zhàn)略政策調(diào)整為原則，參考大量臨床文獻和研究、國際政策、指南和經(jīng)驗，并咨詢LSDP所涉及的利益相關(guān)者，如澳大利亞政府部門、藥物福利咨詢委員會、藥物福利定價機構(gòu)(Pharmaceutical Benefits Pricing Authority, PBPA)、行業(yè)代表、臨床專家以及消費者代表，對當(dāng)前計劃進行回顧，以確?；加袊乐睾币姴〉陌拇罄麃喒衲芾^續(xù)獲得急需的、昂貴的藥物。2014年4月9日，澳大利亞衛(wèi)生部宣布開始新一輪的救生藥物計劃上市后再審查，審查程序持續(xù)12個月左右。[8]

2.3 建立臨床指南和專家咨詢制度，完善患者資格審查程序

在患者管理方面，LSDP為該計劃下的每個疾病都建立了相應(yīng)的疾病專家咨詢委員會，每個委員會由1名主席和4～5名相關(guān)疾病領(lǐng)域的臨床專家組成?；颊叩闹髦吾t(yī)生負責(zé)闡述其臨床特征，并向疾病委員會提交申請。疾病委員會負責(zé)撰寫臨床指南，用于規(guī)范患者初次納入計劃、持續(xù)治療、監(jiān)控日程以及停藥標準等，并根據(jù)指南對患者的治療資格、最適宜的藥物和劑量及其特殊監(jiān)控日程進行評估，考慮其在LSDP計劃中進行治療的可能性。委員會成員每6個月召開一次面對面會議，針對每個患者的治療進程進行審核并提出建議。兩次會議期間，如果出現(xiàn)患者管理問題或者有新的患者加入，委員會成員會通過電子郵件或電話會議的方式進行內(nèi)部溝通。

疾病委員會和臨床指南的設(shè)立使患者的管理系統(tǒng)化、程序化、專業(yè)化，同時也是LSDP申請資助的主要依據(jù)來源，二者在救生藥物計劃建立初始階段的管理中發(fā)揮了重要作用。2014年3月，作為澳大利亞政府放寬管制議程的一部分，衛(wèi)生部批準精簡LSDP行政管理流程。為了減輕DAC成員的行政負擔(dān)，降低其可能存在的利益沖突風(fēng)險，2014年5月1日起，LSDP患者資格審查的工作由原來的疾病委員會完成并向衛(wèi)生部報告轉(zhuǎn)為直接由衛(wèi)生部負責(zé)，同時衛(wèi)生部會根據(jù)實際情況和需求向相關(guān)領(lǐng)域臨床專家尋求建議。[7]由此可以看出，患者申請資助的程序發(fā)生了變化(圖1)。這一舉措將使原來疾病委員會成員能夠完全參與到LSDP的上市后再審查中，并代表患者自由提出建議。

注：左：2014年5月1日前，右：2014年5月1日后圖1 患者申請納入LSDP程序變化

2.4 單獨籌資和費用控制機制

在籌資方面，LSDP與PBS有很大差異。PBS基于特定的立法基礎(chǔ)，而LSDP則通過年度撥款法案(Annual Appropriation Bills)單獨籌資，即政府通過議會批準的年度撥款項目為該計劃提供資助。此外，LSDP設(shè)定了明確的資助范圍，即只資助治療藥物的費用，而藥物的運輸、儲藏和管理以及其他與使用該藥物相關(guān)的醫(yī)院或醫(yī)療費用則不予以資助。[5]

3 LSDP對我國罕見病醫(yī)療救助制度的啟示

3.1 國家主導(dǎo)罕見病和孤兒藥的管理

澳大利亞政府在全國范圍內(nèi)實施救生藥物計劃，主導(dǎo)罕見病醫(yī)療救助制度，其優(yōu)勢主要表現(xiàn)在四個方面：(1)對于納入LSDP計劃的藥品以及接受該計劃資助的患者設(shè)立嚴格的標準，確保了該計劃在全國范圍內(nèi)的統(tǒng)一性和公平性；(2)國家主導(dǎo)罕用藥的管理，有利于昂貴資源的優(yōu)化利用；(3)罕用藥的臨床試驗因為條件匹配的患者有限、疾病表型多變、患者自然病程多變等各種因素而十分復(fù)雜，澳大利亞地廣人稀的地理特征更增加了罕見病臨床試驗的難度，而LSDP制度的實施則間接為罕見病臨床試驗提供了便利條件；(4)專家資源的集中、疾病指南的建立促進了給藥方案的最優(yōu)化，有利于治療方法的創(chuàng)新。我國可以借鑒澳大利亞救生藥物計劃，發(fā)揮國家主導(dǎo)的優(yōu)勢，建立罕見病和孤兒藥管理制度，建立和完善我國的罕見病數(shù)據(jù)庫，推動罕見病醫(yī)學(xué)研究和診療水平的提高，保障我國孤兒藥的可及性。

3.2 探索符合我國國情的罕見病醫(yī)療救助制度

與澳大利亞情況不同，我國的罕見病發(fā)病率雖然極低，但數(shù)量較多。世界衛(wèi)生組織將罕見病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1‰之間的疾病或病變，按此發(fā)生率計算，我國各類罕見病患者總數(shù)應(yīng)超過千萬人。[9]目前，通過罕用藥市場保障政策的調(diào)控管理，將罕見病治療作為一項社會公共產(chǎn)品由公共醫(yī)療保險機構(gòu)分擔(dān)相應(yīng)的醫(yī)療費用已成為國際主流發(fā)展方向。[10]而我國目前仍未對罕見病進行明確定義，罕見病患者群體的流行病學(xué)數(shù)據(jù)不完整，罕見病的診療水平不高。近年來，隨著新醫(yī)改的持續(xù)推進，全民醫(yī)保體系初步建立，我國已經(jīng)開始探索建立城鄉(xiāng)居民大病保險。2012年8月，國家發(fā)展改革委、原衛(wèi)生部等六部委提出《關(guān)于開展城鄉(xiāng)居民大病保險工作的指導(dǎo)意見》(發(fā)改社會〔2012〕2605號)，首次提出在參保(合)者患大病發(fā)生高額醫(yī)療費用的情況下，對城鎮(zhèn)居民醫(yī)保、農(nóng)村居民新農(nóng)合補償后需個人負擔(dān)的合規(guī)醫(yī)療費用給予保障。與此同時，各省市也相繼探索大病醫(yī)療救助制度，如青島市于2012年宣布“將重大疾病、罕見病、臨床使用費用較高、療效顯著、且難以使用其他治療方案替代的藥品，經(jīng)專家論證后，確定為特藥救助項目?！?012—2013年，青島市將甲型血友病、原發(fā)性肺動脈高壓、BH4缺乏癥、多發(fā)性硬化、肢端肥大癥五種疾病的特效藥納入罕見病特藥救助制度中，共救助50人。[11]青島市罕見病醫(yī)療保障制度同澳大利亞救生藥物計劃的原則與方法基本一致，且已初顯成效。在此背景下，我國應(yīng)當(dāng)借鑒澳大利亞救生藥物計劃的經(jīng)驗，結(jié)合青島市罕見病醫(yī)療保障制度的做法，逐步在全國范圍內(nèi)建立合理的罕用藥納入醫(yī)保目錄的標準，探索出符合我國國情的罕見病醫(yī)療保障制度。

[1] Franco P. Orphan Drugs: the Regulatory Environment[J]. Drug Discovery Today， 2013, 18(3-4): 163-172.

[2] Goldblatt J. The Australian process for subsidized access to orphan drugs for rare inherited disorders of metabolism[J]. Expert Opinion on Orphan Drugs， 2013, 1(4) : 273-277.

[3] Therapeutic Goods Administration. Applications for orphan drug designation[EB/OL]. (2014-09-12)[2015-07-02]. https://www.tga.gov.au/applications-orphan-drug-designation

[4] Therapeutic Goods Regulations[Z].1990.

[5] Australian Government Department of Health. Life Saving Drugs Program Criteria and Conditions [EB/OL]. (2013-04-29)[2015-03-21]. http://www.health.gov.au/internet/main/publishing.nsf/Content/lsdp-criteria

[6] The Hon Sussan Ley MP. Life-saving Drug for Young Pompe Patients.[EB/OL]. (2015-02-17)[2015-05-19].http://www.health.gov.au/internet/ministers/publishing.nsf/Content/health-mediarel-yr2015-ley010.htm

[7] Australian Government Department of Health. Life Saving Drugs Programme Post Market Review Issue Pape (2015-04-19)[2015-05-23]. http://www.pbs.gov.au/reviews/lsdp-public-consultation-issues-paper-files/lsdp-post-market-issues-paper.pdf

[8] The Pharmaceutical Benefits Scheme. Post-market Review of the Life Saving Drugs Programme (LSDP)[EB/OL]. (2015-05-19)[2015-05-23]. http://www.pbs.gov.au/info/reviews/life-saving-drugs

[9] 劉曉琳, 張海波, 張鵬. 國外罕見病用藥市場開發(fā)現(xiàn)狀(上)[J]. 中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟與管理, 2010(11): 32-40.

[10] 丁錦希, 季娜, 白庚亮. 我國罕見病用藥市場保障政策研究[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2012, 43(11): 959-965.

[11] 梁土坤, 尚珂. 青島模式:罕見病醫(yī)療保障制度的實踐與展望[J]. 社會保障研究, 2014(3): 64-73.

(編輯 趙曉娟)

The Australian Life Saving Drugs Program and its implications for medical assistance system for the rare diseases in China

GUANYi-ru,XIANGWei,ZHANGFang

BusinessAdministrationCollege,ShenyangPharmaceuticalUniversity,ShenyangLiaoning110016,China

Objective: To introduce the Australian Life Saving Drugs Program (LSDP) and provide references for medical assistance system for the rare diseases in China. Methods: The main content and characteristics of LSDP were analyzed and compared with the Chinese status quo valuation. Results: Through the orphan drug designation and cost-effectiveness evaluation, eligible drugs are included in LSDP and funded to the rare disease patients. LSDP stipulated the strict funding criteria and conditions, established the Guidelines and Disease Advisory Committees, and processed the post-market reviews program in order to guarantee the medication requirements of the patients. Conclusions: The Australian experience is worth learning and China should implement a country-led management system for the rare disease and orphan drugs, and explore a medical assisstance system in line with the Chinese national condition based on the catastrophic medical insurances.

Australian Life Saving Drugs Program; Rare disease; Orphan drug; Medical security

關(guān)軼茹，女(1991年—)，碩士研究生，主要研究方向為衛(wèi)生經(jīng)濟政策評估與藥物經(jīng)濟學(xué)。 E-mail: guanyiru888@163.com

張方。E-mail: xzhangf@126.com

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2015.08.010

2015-06-02

2015-07-15