陳靜，陶永，杜玉杰，李郁春

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

?

·臨床研究·

通心絡(luò)與硝酸異山梨醇酯治療冠心病心絞痛效果的Meta分析

陳靜1，陶永2，杜玉杰1，李郁春1

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

[摘要]目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)通心絡(luò)對(duì)比硝酸異山梨醇酯治療冠心病心絞痛的療效。 方法計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索和其他檢索，收集近十年(2004-2014.4)通心絡(luò)治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)571篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并采用Jadad量表對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)估后，用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)1145例患者。Meta分析結(jié)果顯示，通心絡(luò)在治療冠心病心絞痛的臨床療效(OR=2.74，95%CI為1.95~3.85，P<0.01)、心電圖改善方面(OR=2.65，95%CI為2.05~3.42，P<0.01)優(yōu)于硝酸異山梨醇酯，通心絡(luò)的不良反應(yīng)輕微。結(jié)論通心絡(luò)可有效治療冠心病心絞痛，其效果優(yōu)于硝酸異山梨醇酯，安全性較高。

[關(guān)鍵詞]心絞痛;硝酸異山梨酯;通心絡(luò)；Meta分析

冠心病心絞痛是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌暫時(shí)缺血與缺氧所引起的以心前區(qū)疼痛為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征。它是臨床常見的心血管疾病，目前在我國的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著人類健康[1-2]。很多臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了通心絡(luò)治療冠心病心絞痛的療效，但結(jié)論不盡一致[3]，本研究收集了國內(nèi)近十年公開發(fā)表的通心絡(luò)對(duì)比硝酸異山梨醇酯的相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過嚴(yán)格篩選后采用Meta分析方法定量分析最終納入文獻(xiàn)，以心絞痛臨床癥狀緩解和心電圖改善情況作為指標(biāo)進(jìn)行比較，以期為通心絡(luò)的臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：公開發(fā)表于2004年至2014年4月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：納入的患者符合國際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)關(guān)于冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③干預(yù)措施：治療組方案為通心絡(luò)；對(duì)照組為硝酸異山梨醇酯(南京白敬宇制藥廠產(chǎn))；④結(jié)局指標(biāo)：治療組和對(duì)照組的心絞痛癥狀緩解和心電圖改善情況比較。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①采用其他評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；②通心絡(luò)聯(lián)合其他藥物治療心絞痛；③無對(duì)照組的臨床研究。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)主要觀察指標(biāo)為心絞痛臨床癥狀緩解及心電圖改善的有效率，判定標(biāo)準(zhǔn)采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]擬定的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效顯效：同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上，硝酸甘油消耗量減少80%以上;有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油減少50%～80%;無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量減少不到50%。心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：靜息心電圖恢復(fù)正常；有效：相關(guān)導(dǎo)聯(lián)降低的ST段于治療后回升0.15 mV，但未恢復(fù)正?；蛑饕獙?dǎo)聯(lián)T波變淺達(dá)50%或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立；無效：靜息心電圖與治療前基本相同。

1.4檢索策略以“通心絡(luò)、消心痛、冠心病、心絞痛、臨床觀察”作為檢索詞在中國知網(wǎng)(200401-201404)、維普數(shù)據(jù)庫(200508-201402)和萬方數(shù)據(jù)庫(2003-2014)中進(jìn)行檢索，所有檢索均采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，手工檢索未發(fā)表的會(huì)議資料和相關(guān)研究資料。

1.5文獻(xiàn)篩選和資料提取共納入571篇文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，提取試驗(yàn)的一般情況、隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏方法、干預(yù)方案、結(jié)局指標(biāo)等，若有重復(fù)文獻(xiàn)，只納入樣本量最大者。

1.6質(zhì)量評(píng)價(jià)納入分析的文獻(xiàn)按照 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)中對(duì) RCT 的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行評(píng)分：隨機(jī)方法是否恰當(dāng)，分配是否隱藏，盲法是否恰當(dāng)，失訪與否，基線是否一致。A級(jí)：基本滿足5條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小；B級(jí)：部分滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中度；C級(jí)：幾乎完全不滿足，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度。

1.7資料合成采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。本研究為計(jì)數(shù)資料，固采用優(yōu)勢(shì)比(OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。首先對(duì)各納入研究進(jìn)行卡方檢驗(yàn)評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P<0.1、I2≥50%，但臨床上判斷各研究間具有一致性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；若P>0.1、I2≤50%可以認(rèn)為多個(gè)同類型的研究具有同質(zhì)性，選用固定模型進(jìn)行分析；若P<0.1，且無法判斷來源，則不進(jìn)行Meta分析。同時(shí)采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2文獻(xiàn)結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出文獻(xiàn)571篇，經(jīng)過閱讀標(biāo)題、摘要排除與研究內(nèi)容不符的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)，剩余23篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除多藥并用和重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)11篇后，最終納入12篇[7-18]，所納入的研究均在中國進(jìn)行。2篇[8,14]文獻(xiàn)給藥療程為1個(gè)月，1篇[12]文獻(xiàn)給藥為8周，給藥方法均為通心絡(luò)1.04 g,3次/d，硝酸異山梨醇酯10 mg,3次/d。根據(jù)修改后的Jadad量表評(píng)分，所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，各組間病例特征和治療措施具有可比性，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均為B級(jí)或C級(jí),見表1。

2.2通心絡(luò)與硝酸異山梨醇酯治療心絞痛臨床療效的對(duì)比12項(xiàng)研究比較了通心絡(luò)組和硝酸異山梨醇酯組心絞痛癥狀改善的情況，共納入1136例患者，通心絡(luò)組治療總數(shù)為606例，有效546例；硝酸異山梨醇酯組治療總數(shù)530例，有效404例。統(tǒng)計(jì)分析各研究間無異質(zhì)性(P=0.91)，且I2=0%，固采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩組有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.74，95%CI為1.95~3.85，P<0.01)，提示在改善心絞痛癥狀總有效率方面通心絡(luò)組優(yōu)于硝酸異山梨醇酯，見圖1。

2.3通心絡(luò)與硝酸異山梨醇酯對(duì)心電圖改善的對(duì)比納入12篇文獻(xiàn)，1136例患者，通心絡(luò)組606例，硝酸異山梨醇酯組530例。以心電圖改善標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定有效率。通心絡(luò)組有效例數(shù)為426，硝酸異山梨醇酯組有效例數(shù)為265。統(tǒng)計(jì)后各獨(dú)立試驗(yàn)差異不大(P=0.63)，I2=0%，固采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示兩組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.65，95%CI為2.05~3.42，P<0.01)，說明通心絡(luò)的有效率明顯優(yōu)于硝酸異山梨醇酯，見圖2。

2.4發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)對(duì)各項(xiàng)Meta分析結(jié)果進(jìn)行偏倚漏斗圖分析,漏斗圖分析結(jié)果顯示左右不對(duì)稱，提示存在選擇性偏倚的可能性，即部分陰性結(jié)果尚未或沒有發(fā)表，見圖3。

2.5通心絡(luò)治療冠心病心絞痛的不良反應(yīng)本次評(píng)價(jià)納入的12項(xiàng)研究中有8個(gè)[8-10，12-13，16-18]研究提及通心絡(luò)治療冠心病心絞痛期間無不良反應(yīng)或未見毒性及不良反應(yīng)，有2個(gè)[14-15]研究未提及不良反應(yīng)，另外有2個(gè)[7，11]研究提及通心絡(luò)治療冠心病心絞痛期間出現(xiàn)胃腸道不適，改為飯后服用以后不適消失，不影響連續(xù)治療。12個(gè)研究中有6個(gè)[7，12，15-18]研究提及硝酸異山梨醇酯組出現(xiàn)面紅、頭脹、頭痛，予以止痛藥或堅(jiān)持服藥后癥狀減輕，未中斷治療?？梢娡ㄐ慕j(luò)安全性較好。

表1　納入研究的一般情況

注：N表示未描述，R表示隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，C表示分類隱藏方法，B表示盲法，Q表示退出與失訪；a表示使用通心絡(luò)1.04 g,3次/d；a表示使用硝酸異山梨醇酯10 mg,3次/d;c表示有效數(shù)/總數(shù)

3討論

中醫(yī)學(xué)根據(jù)冠心病心絞痛的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“胸痹”、“心痛”范疇，以功能失調(diào)、臟腑氣血陰陽虧損為本，氣滯、血瘀、寒凝、痰濁等痹阻心陽、阻滯心脈為標(biāo)，多因素交互為患，心脈失榮或心脈不通則發(fā)病[19]。大量臨床資料表明,冠心病患者大多有血液流變學(xué)異常、血黏度增高的特點(diǎn),而血黏度增高則提示血漿蛋白凝聚能力增強(qiáng),從而易形成血栓等病變[20]。

通心絡(luò)是由人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、赤芍、冰片等組成的中藥復(fù)方制劑,具有活血化瘀、補(bǔ)氣通絡(luò)的作用[21]。研究證實(shí)，通心絡(luò)具有抑制血小板聚集功能和延長凝血時(shí)間[22-23]，通過降脂、增加纖溶活性、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放保持血管通暢[24-25]，增加冠脈血流量、改善冠脈供血，抑制缺血再灌注心肌細(xì)胞損傷及維持血管內(nèi)皮功能，解除血管痙攣等作用而達(dá)到治療心絞痛之目的[26]。另一方面，通心絡(luò)膠囊減輕了心肌缺血所致的損傷，保護(hù)心肌缺血后血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能和完整性[27]。穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊，減輕或預(yù)防左室心肌重構(gòu)和改善心肌微環(huán)境的作用[28-29]。

消心痛屬硝酸酯類藥物，通過亞硝基直接松弛血管平滑肌，不僅能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，并且有降低靜脈回流的綜合作用，可減輕心臟前后負(fù)荷和心肌需氧量，促進(jìn)心肌側(cè)支循環(huán)形成，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，改善冠狀動(dòng)脈灌注量，有利于心肌缺血的治療[30]，從而改善患者臨床癥狀。

Meta分析結(jié)果顯示，通心絡(luò)組與硝酸異山梨醇酯組在冠心病心絞痛臨床癥狀療效及心電圖改善方面比較，有效率的OR值分別為2.74、2.65，95% CI區(qū)間分別為1.95~3.85(P<0.01)、2.05~3.42(P<0.01)，結(jié)果表明，臨床上通心絡(luò)可明顯改善冠心病患者心絞痛癥狀及心電圖變化，不良反應(yīng)輕微，患者可耐受。

綜上所述，通心絡(luò)與硝酸異山梨醇酯相比，具有臨床療效有效率高、心電圖改善有效率高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，更適合臨床治療冠心病心絞痛。Meta分析結(jié)果的可信度取決于納入試驗(yàn)的質(zhì)量，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)得知，本研究中可納入文獻(xiàn)大多為C級(jí)文獻(xiàn)，且大多數(shù)為小樣本量研究，所以亟需提供更多大樣本、長期隨訪、隨機(jī)雙盲的RCTs，以進(jìn)一步驗(yàn)證通心絡(luò)治療冠心病心絞痛的臨床療效及安全性。

(本文圖1~3見封三)

參考文獻(xiàn)

[1]陳灝珠,鐘南山,陸再英.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013:227.

[2]賴志昆,董耀榮.中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014，16(3):95.

[3]田明燕.通心絡(luò)膠囊治療56例冠心病心絞痛患者的臨床療效觀察[J].中醫(yī)中藥指南,2013,26(11)：247-249.

[4]崔文鵬,杜冰,曲悅,等.參麥與丹參注射液治療冠心病心絞痛的Meta分析[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2010,21(11):2990-2992.

[5]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:68.

[6]Higgins JPT,Green S.Cochrane handbook for system-atic reviews of interventions version5.1.0[EB/OL].The Cochrane Collaboration.(2011-07-21).http://www.cochrane-handbook.org.

[7]皮豐元.通心絡(luò)膠囊與硝酸異酸梨酯治療冠心病心絞痛的療效比較[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,4(10):567-569.

[8]王建芳.通心絡(luò)膠囊治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛45例[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,32(9):16-18.

[9]王群讓.通心絡(luò)膠囊治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2009,38(12):1665-1669.

[10] 華軍.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛40例[J].河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,20(6):569-571.

[11] 王麗娜,王玉瑤.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛療效觀察[J].陜西中醫(yī),2014,35(4):424-426.

[12] 俞凱.通心絡(luò)膠囊治療冠心病耐藥性的臨床研究[J].白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,4(2):207-210.

[13] 王德偉,鄭菊芬,馬必委.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛66例觀察[J].浙江中醫(yī)雜志,2007,42(7):431-443.

[14] 王紅濤.通心絡(luò)治療冠心病心絞痛50例[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2007,21(5):62.

[15] 禹萍.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛療效觀察[J].實(shí)用全科醫(yī)學(xué),2007,4(5):325-327.

[16] 康建華,郭莉娜,李玲妹,等.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛臨床療效觀察[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2008,28(2):59-63.

[17] 陳偉明,余承志.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛臨床療效觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2006,6(6):57-60.

[18] 曲俊橋,馬金娥,白榮蕾.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛療效觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2011,9(4):22.

[19] 孫光麗.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛30例臨床觀察[J].中醫(yī)臨床研究,2011,20(3):41-44.

[20] 何英.通心絡(luò)膠囊對(duì)60例冠心病患者血液流變學(xué)的影響研究[J].中國藥房，2009，20(6)：455-457.

[21] 劉毅.陳惠珍.通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病患者內(nèi)皮功能的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2009，38(11):977-978.

[22] 王少玲,魏德新,林容英.通心絡(luò)膠囊并硝苯地平緩釋片治療高血壓病臨床觀察[J].中國臨床保健雜志,2004,7(6):425-426.

[23] 張耀文，方任飛，楊超，等.通心絡(luò)膠囊用藥安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2013，6(4):337-340.

[24] 潘力，梁松.通心絡(luò)膠囊臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(12):1591-1592.

[25] 劉潔云,秦雷.輔用通心絡(luò)膠囊治療冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變患者的療效觀察[J].中國臨床保健雜志,2007,10(6):628-629.

[26] 孫琳，劉曉軍，張萍.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛26例療效觀察[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，14(2):47-48.

[27] 馮維杰.中西醫(yī)結(jié)合治療不穩(wěn)定型心絞痛45例臨床觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2012,10(2)：30.

[28] 陳德明，郭文濤，李云富，等.通心絡(luò)對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響[J].實(shí)用全科醫(yī)學(xué)，2005，3(1)：20-21.

[29] 于萍,那坤.氯吡格雷聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療不穩(wěn)定型心絞痛 30 例臨床觀察[J].安徽醫(yī)藥,2011,15(3):356-358.

[30] 王濤，曹志友.舒血寧聯(lián)合消心痛治療冠心病心絞痛療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34(6):180-183.

(收稿日期:2014-11-07)

中圖分類號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.01.022

通信作者：陶永，主任醫(yī)師，教授，Email:tyzyfy@163.com

作者簡介:陳靜,碩士在讀，Email:420884696@qq.com