潘興喜，楊文，楊畫，唐武兵，陳永發(fā)，張永勝，陳志明

(1南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院，廣東佛山528200;2南通大學(xué)附屬醫(yī)院)

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，因其發(fā)病隱匿，確診時(shí)約50%為晚期(Ⅳ期)，骨轉(zhuǎn)移是主要的血行轉(zhuǎn)移部位之一［1］。骨轉(zhuǎn)移可引起不同程度的骨相關(guān)事件［2，3］，是晚期患者生活質(zhì)量降低的重要原因。骨代謝標(biāo)志物可反映骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度，其中Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)和Ⅰ型前膠原N-端前肽(PINP)是臨床重要的鈣代謝標(biāo)志物。研究表明，骨代謝標(biāo)志物在骨轉(zhuǎn)移的診斷、膦酸鹽類藥物療效的評(píng)價(jià)、疾病進(jìn)展及骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的評(píng)估等方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值［4，5］。但是，目前關(guān)于骨代謝標(biāo)志物在骨轉(zhuǎn)移放療療效評(píng)估方面的研究仍較少。本研究擬通過(guò)觀察肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后血清β-CTX和PINP水平的變化，以探討其在放療療效評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn):①均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期肺癌;②骨病灶經(jīng)X線、全身骨掃描、CT、MRI檢查診斷為骨轉(zhuǎn)移;③具有骨痛癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn):①在入組前1 a內(nèi)均無(wú)外傷性骨折、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎及臨床或X線檢查有明確的骨質(zhì)疏松癥，近3個(gè)月內(nèi)未使用影響骨代謝藥物;②排除甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖尿病、皮質(zhì)醇增多癥等所致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥;③無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎疾病。選擇2012年10月～2014年10月南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院住院符合標(biāo)準(zhǔn)的晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者28例。其中，男17例，女11例;年齡31～71歲，中位年齡56歲;肺腺癌13例，鱗癌8例，小細(xì)胞癌4例，大細(xì)胞癌1例，惡性細(xì)胞類型未定2例。單發(fā)骨轉(zhuǎn)移13例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移15例;脊椎轉(zhuǎn)移14例，骨盆轉(zhuǎn)移10例，肋骨轉(zhuǎn)移3例，顱骨轉(zhuǎn)移占1例。

1.2 方法

1.2.1 放療方法 參考美國(guó)放射學(xué)會(huì)骨轉(zhuǎn)移放射治療專家組推薦的方案，在骨轉(zhuǎn)移疼痛劇烈的部位行姑息性局部放療。采用瓦里安23EX直線加速器，選擇6 MV X線治療，每周5次，3 Gy/F，總劑量30 Gy。療效評(píng)價(jià):完全緩解(CR)為疼痛明顯減輕或基本消失，恢復(fù)正?；顒?dòng)，基本可以不用止痛藥;部分緩解(PR)為疼痛減輕，止痛藥使用明顯減少，因骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的功能障礙部分緩解;無(wú)效(NR)為疼痛略減輕或無(wú)明顯緩解，止痛藥物劑量不能減少。CR、PR為有效，NR為無(wú)效。

1.2.2 血清β-CTX和PINP檢測(cè)方法 于放療前及完成所有放療計(jì)劃后，抽取患者晨間空腹靜脈血4～5 mL;室溫靜置后，以3 000 r/min離心5 min，分離血清。采用羅氏公司Elecsys 2010全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑盒測(cè)定，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清β-CTX和PINP。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。所得數(shù)據(jù)以s表示，治療前后比較用t檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療止痛效果 28例患者均按計(jì)劃完成了相應(yīng)的治療，無(wú)中途退出及治療相關(guān)死亡發(fā)生;其中，止痛效果CR 9例，PR 10例，NR 9例，有效率為67.86%。

2.2 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后血清β-CTX、PINP水平變化 見(jiàn)表1。

表1 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后血清β-CTX、PINP水平變化(ng/mL，s)

表1 肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療前后血清β-CTX、PINP水平變化(ng/mL，s)

注:與放療前比較，*P＜0.05。

觀察時(shí)間 n β-CTX PINP放療前28 0.51±0.33 101.74±76.57放療后 28 0.32±0.16* 43.44±18.82*

2.3 血清β-CTX、PINP與肺癌骨轉(zhuǎn)移放療療效的關(guān)系 結(jié)果顯示，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療有效者放療后血清β-CTX、PINP水平較放療前明顯下降(P均＜0.05)，放療無(wú)效者放療后血清PINP表達(dá)水平較放療前有所下降(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血清β-CTX、PINP與肺癌骨轉(zhuǎn)移放療療效的關(guān)系(ng/mL，s)

表2 血清β-CTX、PINP與肺癌骨轉(zhuǎn)移放療療效的關(guān)系(ng/mL，s)

注:與同療效者放療前比較，*P＜0.05。

有效 19 0.47±0.30 0.30±0.16* 109.31±79.95 47.77±19.11*無(wú)效 9 0.58±0.39 0.37±0.14 88.80±69.17 33.91±14.85*

3 討論

臨床上對(duì)于腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療療效的監(jiān)測(cè)以及早期判定患者能否對(duì)治療獲益，始終缺乏有效的評(píng)價(jià)手段。目前，實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)把骨轉(zhuǎn)移列為不可測(cè)量的非目標(biāo)病灶，單純依靠影像學(xué)手段進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移的診斷及病情監(jiān)測(cè)有其局限性［6，7］。骨代謝標(biāo)志物是近期發(fā)現(xiàn)的具有潛在的診斷及監(jiān)控疾病進(jìn)展的新方法，作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段在骨轉(zhuǎn)移瘤病情判斷及療效評(píng)價(jià)中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

骨代謝標(biāo)志物又稱為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，是一類源于骨基質(zhì)或骨細(xì)胞的代謝指標(biāo)。骨骼的有機(jī)成分主要由Ⅰ型膠原蛋白(約90%)和骨結(jié)合蛋白(約10%)及其他微量蛋白組成。β-CTX是Ⅰ型膠原C端肽的降解產(chǎn)物，是反映骨吸收的重要指標(biāo)，其升高程度與破骨細(xì)胞活性增高一致。PINP是骨形成標(biāo)志物之一，反映成骨細(xì)胞的活性和骨形成速率［8］。多項(xiàng)研究表明，β-CTX和PINP在肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷、疾病進(jìn)展及骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的評(píng)估等方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值［9～13］。

當(dāng)肺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)，腫瘤細(xì)胞刺激骨基質(zhì)更新，促進(jìn)破骨細(xì)胞降解骨基質(zhì)和成骨細(xì)胞形成骨基質(zhì)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的骨質(zhì)破壞，骨吸收和骨形成加快。放療能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而通過(guò)減少腫瘤細(xì)胞釋放各種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)或活化因子，抑制腫瘤細(xì)胞所刺激的破骨細(xì)胞活性增加，使骨代謝標(biāo)志物降低［14］。本研究表明，肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤放療后，骨代謝標(biāo)志物β-CTX和PINP均較放療前明顯下降。β-CTX對(duì)骨轉(zhuǎn)移有較高的敏感性，PINP有較高的特異性［15］;血清β-CTX和PINP的水平動(dòng)態(tài)反應(yīng)著骨與腫瘤的相互作用，亦可反映患者對(duì)治療的敏感性。研究表明，血清β-CTX水平在放療前后的變化與放療療效存在相關(guān)性，可作為預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移放療療效的預(yù)測(cè)因子。本研究結(jié)果顯示，放療有效者放療后血清β-CTX、PINP表達(dá)水平較放療前明顯下降;放療無(wú)效者血清PINP表達(dá)水平下降明顯，β-CTX略有下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與骨轉(zhuǎn)移瘤控制不佳或可能存在病情進(jìn)展，導(dǎo)致骨吸收量大于骨形成的量有關(guān)。

綜上所述，血清β-CTX和PINP對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移放療效評(píng)估有良好的監(jiān)測(cè)作用，有助于判斷骨轉(zhuǎn)移的病情發(fā)展，對(duì)提高肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療效果和延長(zhǎng)其生存期具有重要的意義。但由于本文病例數(shù)較少，所得結(jié)論尚需進(jìn)一步探討。

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