柳 芳，鞠 海，苗 穎，張相林（中日友好醫(yī)院，北京 100029）

雷公藤多苷片的主要成分為雷公藤多苷，是從衛(wèi)矛科植物雷公藤（Tripterygium wilfordiiHook.f.）去皮的根中提取精制而成，由二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜等多種成分組成的一種極性較大的脂溶性成分混合物。其具有祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒經(jīng)通絡(luò)等功效，臨床用于治療風(fēng)濕熱痹、毒邪阻滯所致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、白塞病、麻風(fēng)反應(yīng)、自身免疫性肝炎等，療效顯著。但近年來有關(guān)雷公藤多苷片的臨床不良反應(yīng)報(bào)道較多，如消化系統(tǒng)的納差、惡心，皮膚黏膜的潰爛，心血管系統(tǒng)的心悸、胸悶，肝功能異常，膀胱刺激征，造血功能異常，頭暈，失眠以及生殖障礙等[1-2]。臨床資料顯示，雷公藤治療安全范圍較窄，即有效治療量與最小中毒量比較接近，具有明顯的量效毒關(guān)系[3]。因此，筆者對(duì)我院門診雷公藤多苷片使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，旨在促進(jìn)臨床合理用藥，最大限度發(fā)揮藥物的治療作用和克服其不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

查詢我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）2012年6月－2014年5月雷公藤多苷片的門診處方數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量、金額、用藥頻次、診斷、處方科室、處方號(hào)、患者ID等。

1.2 方法

采用Office Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

我院門診雷公藤多苷片自2012年6月以來使用比較穩(wěn)定，平均每年有4 600張?zhí)幏?，使用金額在12.03萬元左右。使用雷公藤多苷片的患者年齡跨度較大（11～90歲以上），性別差異較大?；颊吣挲g主要分布于41～80歲，平均占每年度的81.83%。女性患者較多，占全部患者人數(shù)的69.91%，平均年齡為59歲。使用雷公藤多苷片最多的是風(fēng)濕免疫科，分別占兩個(gè)時(shí)間段的53.40%、50.82%，排名前5位的還有中醫(yī)風(fēng)濕科、皮膚病與性病科、腎內(nèi)科、中西醫(yī)結(jié)合心內(nèi)科。主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性多肌痛、成人Still's病、白塞病、斑禿、慢性腎功能不全、腎病綜合征、光過敏等疾病，具體數(shù)據(jù)見表1～表3。

3 討論

3.1 雷公藤多苷片在門診使用適應(yīng)證的合理性

表1 我院門診2012年6月－2014年5月雷公藤多苷片處方基本情況和患者分布統(tǒng)計(jì)（ ）Tab 1 The basic information of Tripterygium glycosides tablet prescription and patients distribution in outpatient department of our hospital between 2012/6 and 2014/5（ ）

表1 我院門診2012年6月－2014年5月雷公藤多苷片處方基本情況和患者分布統(tǒng)計(jì)（ ）Tab 1 The basic information of Tripterygium glycosides tablet prescription and patients distribution in outpatient department of our hospital between 2012/6 and 2014/5（ ）

表2 我院門診雷公藤多苷片處方科室分布統(tǒng)計(jì)［例（%）］Tab 2 Department distribution of Tripterygium glycosides tablet prescription between［case（%）］

表3 我院門診使用雷公藤多苷片排名前5位科室的診斷分布情況（例）Tab 3 Diagnosis distribution of Tripterygium glycosides tablet prescriptions in top 5 departments between（case）

雷公藤多苷片說明書中適應(yīng)證為風(fēng)濕熱痹、毒邪阻滯所致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、白塞病、麻風(fēng)反應(yīng)、自身免疫性肝炎等。根據(jù)表3的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我院門診雷公藤多苷片主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、干燥綜合征、風(fēng)濕性多肌痛和腎病綜合征等。其中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛和腎病綜合征在說明書適應(yīng)證范圍內(nèi)，而骨質(zhì)疏松和干燥綜合征屬于說明書之外用藥，但有文獻(xiàn)支持其有效。雷公藤多苷片的主要有效成分為雷公藤甲素，雷公藤甲素可抑制骨轉(zhuǎn)化率，減少骨量丟失，增加骨密度，有顯著的預(yù)防骨質(zhì)疏松作用[4]。由于雷公藤多苷片有免疫抑制和抗炎作用，所以臨床有用于治療自身免疫性疾病干燥綜合征。21例干燥綜合征患者口服雷公藤多苷片20 mg、tid，使用3個(gè)月后所有患者的干眼評(píng)分均有不同程度下降，口干癥狀明顯改善[5]。郭云柯等[6]對(duì)雷公藤多苷片治療原發(fā)性干燥綜合征高球蛋白血癥的療效進(jìn)行分析，45例患者經(jīng)12周治療后紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、球蛋白、IgG等指標(biāo)均較治療前有所下降，表明雷公藤多苷片對(duì)原發(fā)性干燥綜合征高球蛋白血癥有一定療效。綜上可見，雷公藤多苷片在我院門診用藥基本合理，但對(duì)于個(gè)別患者診斷已有肝功能異?；蚰I功能不全者，建議停藥觀察，或者聯(lián)合用藥以減輕其不良反應(yīng)。

3.2 雷公藤多苷片用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)研究

Lv QW等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)嚴(yán)格的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，將207例活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為3組，分別為單純雷公藤多苷片組、甲氨蝶呤組和雷公藤與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥組。經(jīng)過24周治療后，單用雷公藤多苷片組的治療有效率為55.1%，高于單用甲氨蝶呤組的46.4%，而甲氨蝶呤與雷公藤聯(lián)合用藥的有效率為76.8%。潘祝平等[8]觀察了雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的短期療效，將40例活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷片組和甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特組。治療12周后，兩組患者關(guān)節(jié)疼痛程度、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)等癥狀與治療前比較均有明顯改善（P＜0.01），但是兩組之間臨床指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤療效和不良反應(yīng)發(fā)生率與甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特方案相當(dāng)，可作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的一種安全有效的方案。其作用機(jī)制可能與雷公藤多苷片具有抑制T細(xì)胞活化、增殖和分泌，影響T細(xì)胞亞型，誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡，抑制炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-2R、前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生和表達(dá)，抑制血管新生，抑制軟骨降解酶活性從而起到新的軟骨保護(hù)作用[9-12]有關(guān)。對(duì)于雷公藤多苷片的藥動(dòng)學(xué)研究目前文獻(xiàn)報(bào)道較少。李穎等[13]對(duì)3例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者口服雷公藤多苷片后雷公藤甲素的血清濃度和藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明雷公藤甲素在胃腸道吸收迅速，tmax約為1.33 h，消除半衰期平均7.51 h，藥動(dòng)學(xué)符合二室模型，個(gè)體之間存在差異。雷公藤多苷片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效性已被臨床認(rèn)可，但由于其治療安全范圍較窄，有效血藥濃度和安全血藥濃度范圍未見報(bào)道，藥動(dòng)學(xué)研究較少，故有待大樣本量的進(jìn)一步研究。

3.3 使用雷公藤多苷片的不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)我院2012年6月以來的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，內(nèi)分泌代謝病中心報(bào)告了1例雷公藤多苷片合并用藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)?；颊邽榕?，59歲，3年前診斷為干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥，口服激素潑尼松和雷公藤多苷片治療。患者自訴，服用雷公藤多苷片后，反復(fù)出現(xiàn)光照、日曬后臉頰部和雙下肢出現(xiàn)瘙癢、紅斑，停藥后2～3 d好轉(zhuǎn)。目前臨床報(bào)道的雷公藤多苷片不良反應(yīng)可累及多個(gè)系統(tǒng)，主要有血液系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等，主要表現(xiàn)有白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、藥物性肝損傷、尿液改變、腎功能損傷、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、性欲減退和紅斑等[1，14]。雷公藤多苷片的不良反應(yīng)與給藥劑量、用藥時(shí)間、患者年齡和中醫(yī)辨證有關(guān)，建議小劑量維持治療，最好選用于濕熱瘀阻型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肝腎陰虛型應(yīng)聯(lián)合用藥以減少不良反應(yīng)，同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測雷公藤多苷片的有效性和安全性[15]。

雷公藤多苷片作為免疫抑制劑，在我院風(fēng)濕免疫科、中醫(yī)風(fēng)濕科、皮膚病與性病科、腎內(nèi)科和中西醫(yī)結(jié)合心內(nèi)科等科室較為廣泛使用，其用法、用量和用藥頻次基本合理，但尚存在劑量過大、療程過長和懼用等現(xiàn)象。而且雷公藤多苷片治療安全范圍較窄，用藥人群年齡跨度較大，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在個(gè)體差異，因此在臨床使用過程中應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證和禁忌證，密切監(jiān)測雷公藤多苷片的有效性和安全性，大樣本量研究雷公藤多苷片的有效血藥濃度范圍，建立治療藥物監(jiān)測方法，從而指導(dǎo)臨床合理用藥，最大限度的發(fā)揮其治療作用，減少不良反應(yīng)。

[1]印成霞.55例雷公藤多甙片/雷公藤多苷片致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥物警戒，2013，10（8）：478.

[2]黃真，毛慶秋.雷公藤多苷的臨床應(yīng)用，不良反應(yīng)及預(yù)防[J].藥品評(píng)價(jià)，2005，2（2）：125.

[3]李瑞林.雷公藤臨床安全合理運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22（8）：567.

[4]吳俊華，祝根飛，鄭陽，等.雷公藤甲素的抗骨質(zhì)疏松新用途：中國，CN102772421A[P].2012-11-14.

[5]柯曉云，張汗承.口服雷公藤多苷治療Sjogren綜合征的療效觀察[J].中國實(shí)用眼科雜志，2007，25（3）：315.

[6]郭云柯，馬成功，紀(jì)偉.雷公藤多苷片治療原發(fā)性干燥綜合征高球蛋白血癥的療效分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，36（7）：770.

[7]Lv QW，Zhang W，Shi Q，et al.Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis（TRIFRA）：a randomised，controlled clinical trial [J].Ann Rheum Dis，2014，doi：10.1136/annrheumdis-2013-204807.

[8]潘祝平，林順平，林旋.雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎短期療效觀察[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（3）：17.

[9]李莉霞，金若敏，李儀奎，等.雷公藤多苷抗炎作用的安全范圍及抗炎機(jī)制[J].中國新藥與臨床雜志，2006，25（2）：91.

[10]張秋萍，田振，劉志宏，等.雷公藤多苷片的抗炎作用及體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（6）：122.

[11]姜青峰，薛渙洲，錢海鑫，等.雷公藤多苷對(duì)大鼠原位肝移植急性排斥反應(yīng)中IL-2、IL-2R活性的影響及肝細(xì)胞作用[J].中國血液流變學(xué)雜志，2007，17（3）：345.

[12]劉春芳，林娜.雷公藤甲素抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2006，31（19）：1 575.

[13]李穎，汪永忠，羅歡，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者雷公藤甲素血清濃度測定及其藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2014，21（1）：85.

[14]張玉萌，朱麗萍.雷公藤制劑致肝毒性、生殖毒性和血液系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)回顧性分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2014，11（3）：173.

[15]周嘉陵，朱琦，楊曉凌，等.雷公藤制劑副作用的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，12（2）：77.