洪仲思，陳奕伸，田 琳，梁嘉碧，鄭曉濱（中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣東珠海 519000）

艾滋病由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所致，病毒主要侵襲CDT+4淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致人體細(xì)胞免疫功能缺陷，進(jìn)而引起各種機會性感染和腫瘤[1]。其中，真菌是住院艾滋病患者合并感染的首位病原體，常需抗真菌治療[2]。然而，艾滋病高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HARRT）方案中的部分藥物（如依非韋倫、奈韋拉平、齊多夫定）與使用最廣的唑類抗真菌藥物均通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，同時應(yīng)用會影響各自療效[3]。兩性霉素B（Amphotericin B）是目前作用最強、抗菌譜最廣的抗真菌藥物之一，對新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬、念珠菌屬等均敏感。雖因毒副反應(yīng)大而限制了其臨床應(yīng)用，但其不通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，因而用于艾滋病合并真菌感染不影響HARRT的療效。且艾滋病患者一般經(jīng)濟情況不佳，唑類抗真菌藥物價格昂貴，而兩性霉素B價格相對低廉，因而其治療艾滋病合并真菌感染有較高的臨床價值。我院對89例艾滋?。ò滩∑冢┖喜⒄婢腥净颊邞?yīng)用兩性霉素B抗真菌治療，藥品不良反應(yīng)（ADR）經(jīng)對癥治療后減輕，一般不影響繼續(xù)治療，可推薦謹(jǐn)慎應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2011年1月－2014年6月于我院感染科住院，確診為艾滋?。ò滩∑冢┖喜⒄婢腥静⑹褂脙尚悦顾谺治療者89例，艾滋病史0～72個月，男性55例，女性34例。其中，肺部合并口腔真菌感染33例，肺部真菌感染合并真菌性腦膜炎13例，肺部合并食管真菌感染6例，單純口腔真菌感染9例，單純肺部真菌感染11例，隱球菌腦膜炎4例，口腔合并食管真菌感染5例，口腔合并消化道真菌感染8例。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠和哺乳期婦女；基礎(chǔ)肝、腎功能明顯異常者；正在接受其他抗真菌藥物治療者；精神狀態(tài)不能配合治療者。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

艾滋病（艾滋病期）診斷標(biāo)準(zhǔn)：有流行病學(xué)史、HIV抗體陽性，CDT+4淋巴細(xì)胞計數(shù)＜350 μl－1[4]。

真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：有典型臨床表現(xiàn)，感染部位發(fā)現(xiàn)病原體；血或腦脊液隱球菌乳膠凝集試驗呈陽性可診斷為新型隱球菌感染。

同時符合艾滋病及真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為艾滋病合并真菌感染。

1.3 病原學(xué)檢查

考慮真菌感染者行血、痰、尿、糞、咽拭子、腦脊液、支氣管鏡等檢查，有76例找到或培養(yǎng)出真菌；另13例為陰性，但根據(jù)病史、癥狀、體征及實驗室與影像學(xué)檢查可診斷為真菌感染。

1.4 治療方法

患者首次使用兩性霉素B時按0.1 mg/（kg·d）給藥，此后根據(jù)耐受情況每日增加5～10 mg至目標(biāo)劑量0.5～0.7 mg/（kg·d），療程為14～28 d。每日1次給藥，用藥前30 min靜脈滴注生理鹽水500 ml，之后將兩性霉素B加入生理鹽水500 ml中，同時予地塞米松3～5 mg減輕中毒反應(yīng)，避光緩慢靜脈滴注；另外，每日口服或者靜脈補鉀3 g預(yù)防低鉀血癥。治療期間密切觀察患者癥狀、體征變化，有規(guī)律地測量體溫，每周復(fù)查心電圖，每3～5天復(fù)查一次血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及電解質(zhì)。如患者情況穩(wěn)定、耐受性較好，實驗室檢查周期可延長至7 d，地塞米松用量減少至3 mg/次。

1.5 療效及ADR評價

1.5.1 抗菌藥物療效評價 按原衛(wèi)生部1993年頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行評價：（1）痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學(xué)檢查4項全部恢復(fù)正常；（2）顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項中有1項未完全恢復(fù)正常；（3）進(jìn)步：病情有好轉(zhuǎn)，但不明顯；（4）無效：用藥72 h后病情無改善或加重。以痊愈+顯效計算有效率。

考慮到艾滋病患者存在免疫缺陷，所有病例均合并細(xì)菌或病毒感染，癥狀、體征、實驗室檢查均無法完全恢復(fù)正常，無法按照上述原則評價療效。因此，本研究以病原學(xué)檢查結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合其他3項，將療效分為顯效、好轉(zhuǎn)和無效3種：（1）顯效：臨床癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，病原學(xué)檢查陽性者原感染部位未培養(yǎng)出原致病真菌；（2）好轉(zhuǎn)：臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，病原學(xué)檢查陽性者原感染部位未培養(yǎng)出原致病真菌；（3）無效：臨床癥狀無改善或加重，或原感染部位仍培養(yǎng)出原致病真菌。以顯效+好轉(zhuǎn)計算有效率。

1.5.2 ADR評價 對入選患者的住院病歷進(jìn)行回顧性分析，收集治療期間的癥狀、體征、實驗室檢查及輔助檢查結(jié)果，記錄ADR。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體療效

89例入選患者中，顯效45例，好轉(zhuǎn)32例，無效12例，有效率為86.5%?？傮w療效見表1。

表1 總體療效Tab 1 Overall therapeutic efficacy

2.2 病原學(xué)檢查結(jié)果及清除率

89例患者中，有76例找到或培養(yǎng)出真菌，另13例為陰性。所分離出的76株真菌中，有64株被清除，12株未清除，總體清除率為84.2%，其中新型隱球菌的清除率較低，由其引起的真菌性腦膜炎治療有效率也較低。患者致病菌分布及用藥后清除率見表2。

表2 患者致病菌分布及用藥后清除率Tab 2 Distribution and clearance rate of pathogenic bacteria after administration

2.3 主要ADR

89例患者中，有48例在用藥過程中未出現(xiàn)明顯ADR，其余41例（占46.1%）均出現(xiàn)ADR，以低鉀血癥、肝腎功能損害、血液系統(tǒng)毒性居多。經(jīng)對癥處理后，患者多能恢復(fù)，完成治療療程；僅2例因嚴(yán)重腎功能損害需停藥，更換其他抗真菌藥物。用藥過程中出現(xiàn)的ADR見表3。

3 討論

HIV感染大流行是人類在21世紀(jì)所面臨的重大健康挑戰(zhàn)，至2013年末，全球感染HIV患者高達(dá)3 500萬，其中210萬為新感染患者[6]。機會性感染是艾滋病自然病程中致死、致殘的主要原因，前5位病因分別是結(jié)核、口腔真菌感染、真菌感染性腹瀉、皮膚真菌感染及肺部真菌感染[7]?？梢?，真菌是除結(jié)核外艾滋病機會性感染的最主要病原體，有效治療真菌感染將大大降低艾滋病死亡率。HARRT可減輕病毒負(fù)荷，恢復(fù)免疫功能，抗真菌藥物可直接殺滅真菌，二者在艾滋病合并真菌感染治療中的作用均不可或缺。然而，常用的唑類抗真菌藥物與HARRT方案中的部分藥物均通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，兩者合用時可能發(fā)生相互作用而影響各自的療效，且增高ADR發(fā)生率。劉百義等[8]統(tǒng)計分析了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院2012年1 298張艾滋病處方，發(fā)現(xiàn)抽查的合并真菌感染用藥的處方中有182張與抗艾滋病病毒藥物存在潛在藥物相互作用，占抽查處方的14.02%。而兩性霉素B為多烯類抗真菌藥物，不通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝[3]。該藥通過與敏感真菌細(xì)胞膜上的固醇相結(jié)合，損傷細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)如鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞細(xì)胞的正常代謝從而抑制其生長，對新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬、念珠菌屬等均敏感，甚少出現(xiàn)耐藥；缺點是毒副作用較大。

表3 用藥過程中出現(xiàn)的ADR Tab 3 ADR during administration

本研究結(jié)果顯示，89例患者治療后的總體有效率達(dá)86.5%，病原體清除率也高達(dá)84.2%。其中，白假絲酵母菌的清除率達(dá)89.1%，而文獻(xiàn)報道氟康唑?qū)IV相關(guān)性白假絲酵母菌感染的清除率僅為81.3%[8]。但該藥對新型隱球菌腦膜炎的療效較差，4例患者僅1例治愈，病原體清除率僅為25.0%；有1例好轉(zhuǎn)，后經(jīng)聯(lián)合用藥最終達(dá)到病原體清除；其余2例最終死亡，死亡率為50.0%。全球每年因HIV相關(guān)性隱球菌腦膜炎死亡的人數(shù)約60萬，該病癥在非洲地區(qū)占HIV感染死亡原因的10%～20%，是艾滋病患者死亡的重要原因[9]。有研究提示，兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑治療HIV相關(guān)性隱球菌腦膜炎的療效優(yōu)于兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶/氟康唑，前者治療10周時的死亡率為29.0%[10]。因此，對于艾滋病合并隱球菌腦膜炎的治療，宜選擇兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑。

本研究89例患者中，有41例出現(xiàn)ADR，占46.1%。其中，低鉀血癥28.1%，腎功能損害21.3%，發(fā)熱18.0%，與國外文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)[11]相仿。這些ADR經(jīng)對癥治療后均可緩解，有2例出現(xiàn)急性腎衰竭患者停藥后亦可自行恢復(fù)，未出現(xiàn)不可逆性損傷；所有患者均未出現(xiàn)致命性的ADR。提示只要加強監(jiān)護、密切監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，兩性霉素B在臨床上的使用相對安全。

本研究不足之處在于納入病例數(shù)較少，且未設(shè)對照組。前者主要是受限于醫(yī)院收治患者數(shù)，后者則是出于倫理考慮。下一步可考慮進(jìn)行多中心前瞻性研究，并在充分保障受試者權(quán)利的前提下設(shè)置使用其他類抗真菌藥治療的對照組，以使試驗結(jié)果更加準(zhǔn)確。

綜上所述，兩性霉素B治療艾滋病合并真菌感染效果確切、不影響HARRT的療效、ADR可控，可作為臨床治療艾滋病合并真菌感染的經(jīng)驗性用藥。但對于艾滋病隱球菌腦膜炎則效果不佳，宜聯(lián)合唑類抗真菌藥治療。

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