趙冰清，焦園園，李 然，郭子寒，范麗萍，張艷華#（.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 004；.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 009）

肺癌在許多國(guó)家和地區(qū)的發(fā)病率和死亡率都逐年增高，尤其近30年來(lái)，肺癌已成為嚴(yán)重影響公眾身體健康的常見(jiàn)惡性腫瘤。我國(guó)衛(wèi)生行政部門疾病控制局公布的資料顯示：1970年我國(guó)肺癌死亡率為5.46/10萬(wàn)，為癌癥死亡的第4位；1990年我國(guó)肺癌死亡率上升至17.54/10萬(wàn)，為癌癥死亡的第3位；2005年我國(guó)肺癌死亡率上升至30.83/10萬(wàn)，為癌癥死亡的第1位。WHO將肺癌分為兩大類：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）。其中，NSCLC占所有肺癌病例的85%以上。參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）NSCLC臨床實(shí)踐指南（2014年第4版），現(xiàn)已有多種治療晚期NSCLC有效的藥物用于臨床，包括鉑類、紫杉類、長(zhǎng)春瑞濱、培美曲塞（Pemetrexed，PEM）、吉西他濱等。目前，NCCN指南已經(jīng)將培美曲塞聯(lián)合順鉑方案作為晚期非鱗NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。培美曲塞是一種全合成的多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。培美曲塞的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮膚反應(yīng)等。奈達(dá)鉑（Nedaplatin，NDP）是第二代鉑類抗癌藥，其抗癌機(jī)制與順鉑相似，但胃腸道反應(yīng)及腎毒性較順鉑低，無(wú)需水化，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制。

目前，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療NSCLC的臨床研究國(guó)內(nèi)已有報(bào)道，但單個(gè)試驗(yàn)樣本量較少，且對(duì)不良反應(yīng)關(guān)注度不足[2-5]。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療非鱗NSCLC的安全性，本文回顧性分析83例培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療晚期非鱗NSCLC的不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及發(fā)生率，每例病例均根據(jù)發(fā)生的最嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2013年1月1日－2014年4月30日于我院住院的晚期非鱗NSCLC患者83例，其中男性43例，女性38例，性別不詳者2例；年齡30～77歲，中位年齡57歲，年齡＜65歲65例，≥65歲18例。均經(jīng)組織病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診，其中腺癌79例，大細(xì)胞癌3例，肉瘤樣癌1例；根據(jù)國(guó)際TNM分期：ⅣB期18例，Ⅳ期65例；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月?；颊唧w力狀況（PS）評(píng)分0～2分；并進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖等檢查，均無(wú)化療禁忌證。

1.2 治療方法

培美曲塞500 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液（生理鹽水）100 ml中靜脈滴注10～15 min，奈達(dá)鉑75 mg/m2加入生理鹽水500 ml中靜脈滴注，均第1天給藥，21 d為1個(gè)周期。每例患者化療2個(gè)周期后根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RESIST）評(píng)價(jià)療效，對(duì)于病情穩(wěn)定及有效者繼續(xù)應(yīng)用該方案，化療最多可達(dá)6個(gè)周期。在培美曲塞治療前1周開(kāi)始每日口服補(bǔ)充葉酸400 μg，持續(xù)至治療結(jié)束后21 d；第1次培美曲塞給藥前1周內(nèi)肌內(nèi)注射維生素B121 000 μg，之后每9周1次，直到最后1個(gè)治療周期結(jié)束后3周。培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天口服地塞米松片4 mg，每日2次?；熐?0 min常規(guī)給予5-羥色胺（HT）3受體拮抗藥止吐治療?；熎陂g監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能，出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)癥治療。

1.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版（National Cancer Insititute Common Toxicity Critrria Version 4.0，NCI-CTC v4.0）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，共分為4級(jí)。NCI-CTC v4.0毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

2 結(jié)果

全組83例患者共進(jìn)行235次化療，人均化療2.83次，共發(fā)生不良反應(yīng)102次，涉及51例患者，無(wú)因不良反應(yīng)而中斷治療者。本研究中發(fā)生的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝功能受損，多為Ⅰ/Ⅱ度，Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率較低。其中，粒細(xì)胞減少發(fā)生率為32.53%（27/83），Ⅲ/Ⅳ度發(fā)生率為12.05%（10/83）；胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）發(fā)生率為31.32%（26/83），均為Ⅰ/Ⅱ度；轉(zhuǎn)氨酶異常升高發(fā)生率為15.66%（13/83），Ⅲ/Ⅳ度發(fā)生率為1.20%（1/83）；其他如皮膚反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率均低，具體發(fā)生率見(jiàn)表2。

表1 NCI-CTC v4.0毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 NCI-CTC v4.0 toxicity and ADR evaluation grading standards

表2 培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療晚期非鱗NSCLC的不良反應(yīng)類型分布Tab 2 Distribution of ADR types of pemetrexed combined with nedaplatin in the treatment of ANSCLC

3 討論

培美曲塞是基于經(jīng)典的抗代謝類藥物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基礎(chǔ)上研制的新一代抗代謝藥。它作用于葉酸依賴性代謝途徑中的胸苷酸合成酶（r11s）、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等，這些酶影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷合成的整個(gè)過(guò)程[6]。培美曲塞的常見(jiàn)副作用是血液學(xué)毒性，以中性粒細(xì)胞減少為顯著，常為劑量限制性毒性。另外，惡心、皮疹、黏膜炎、腹瀉、疲乏及感覺(jué)異常也為多發(fā)的不良反應(yīng)。其他不良反應(yīng)還有肝、腎功能異常及嘔吐、便秘等。培美曲塞的毒性與患者的葉酸及維生素B12水平有關(guān)[7]。因此，在培美曲塞的治療過(guò)程中通過(guò)葉酸和維生素B12的補(bǔ)充能夠改善其安全性。

Hanna N等[8]進(jìn)行的培美曲塞與多西他賽二線治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究表明，二者治療的總體有效率、疾病穩(wěn)定率及中位生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但培美曲塞Ⅲ/Ⅳ度的白細(xì)胞減少明顯低于多西他賽組。培美曲塞毒副作用較輕，與其他化療藥物聯(lián)合治療有效率明顯提高。JMDB研究顯示，培美曲塞+順鉑一線治療非鱗NSCLC患者，客觀療效與生存益處顯著優(yōu)于吉西他濱+順鉑，且培美曲塞聯(lián)合順鉑方案導(dǎo)致的Ⅲ/Ⅳ度血液毒性發(fā)生率明顯偏低[9]。

奈達(dá)鉑化學(xué)名為順-甘醇酸二氨合鉑，為第二代鉑類，其抗癌作用機(jī)制與順鉑相同，主要是與核苷反應(yīng)生成核苷-鉑結(jié)合物，以與順鉑同樣的途徑與DNA結(jié)合，抑制DNA的復(fù)制，其溶出度大約是順鉑的10倍[10]。由于順鉑可能導(dǎo)致嚴(yán)重的惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)和較強(qiáng)的腎毒性，臨床上限制了其應(yīng)用。近年來(lái)，以鉑類新藥替代順鉑治療NSCLC的臨床試驗(yàn)不斷開(kāi)展，而奈達(dá)鉑則是鉑類新藥的代表。目前，奈達(dá)鉑在肺癌中廣泛應(yīng)用，具有抗癌譜廣、有效率高、腎毒性和胃腸道毒性較低的特點(diǎn)。其與順鉑不完全交叉耐藥，無(wú)需水化，但骨髓抑制尤其是血小板下降毒性高于順鉑。

本回顧性分析顯示，83例晚期非鱗NSCLC患者在培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療期間，發(fā)生的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝功能受損。其中，粒細(xì)胞減少發(fā)生率為32.53%，Ⅲ/Ⅳ度發(fā)生率為12.05%；貧血發(fā)生率為7.23%，Ⅲ/Ⅳ度發(fā)生率為3.61%；血小板減少發(fā)生率為7.23%，Ⅲ/Ⅳ度發(fā)生率為4.82%。提示骨髓抑制仍是培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案的主要毒性。在本研究中，1例患者使用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療4個(gè)周期后，出現(xiàn)了Ⅳ度全血系降低（Ⅳ度中性粒細(xì)胞下降，Ⅳ度血小板下降，Ⅳ度血紅蛋白減少），詳細(xì)詢問(wèn)患者，得知其院外長(zhǎng)期應(yīng)用紅豆杉，考慮患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制可能與此有關(guān)。本研究中胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為31.32%，均為Ⅰ/Ⅱ度，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐。轉(zhuǎn)氨酶異常升高發(fā)生率為15.66%，Ⅲ/Ⅳ度發(fā)生率為1.20%。本研究的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮膚毒性發(fā)生率與朱方等[11]的研究結(jié)果類似。有文獻(xiàn)將培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑用于二線NSCLC，共入組42例，絕大多數(shù)為非鱗癌，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、疲乏、胃腸道反應(yīng)，多為Ⅰ/Ⅱ度。其中，粒細(xì)胞下降發(fā)生率為64.3%，Ⅲ/Ⅳ度發(fā)生率為16.7%；惡心、嘔吐發(fā)生率為47.6%，Ⅲ/Ⅳ度發(fā)生率為4.8%[4]。與陸筱靈等[4]的研究結(jié)果相比，本研究的不良反應(yīng)發(fā)生率整體偏低，這可能與本研究中每例患者的培美曲塞預(yù)處理均給到標(biāo)準(zhǔn)劑量有關(guān)。

本研究中共有4例患者出現(xiàn)了皮膚反應(yīng)，其中3例為Ⅰ/Ⅱ度，包括皮膚色素沉著、全身皮膚彌散淺表靜脈炎、皮疹，均未給予特殊治療。另有1例患者發(fā)生Ⅲ度皮膚反應(yīng)，在化療2個(gè)周期結(jié)束后出現(xiàn)全身皮疹、瘙癢明顯且影響日?；顒?dòng)，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注葡萄糖酸鈣等藥物5 d后，皮疹逐漸消退，伴有色素沉著。第3周期化療并未因此減量。皮膚反應(yīng)是培美曲塞常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹/脫屑，在中國(guó)人群中發(fā)生率在10%以上，但多數(shù)為Ⅰ/Ⅱ度反應(yīng)[12]。關(guān)于奈達(dá)鉑導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)臨床報(bào)道較少，一般為急性過(guò)敏反應(yīng)。

本研究中有2例患者出現(xiàn)了過(guò)敏反應(yīng)，其中1例發(fā)生在化療第2周期，患者靜脈滴注奈達(dá)鉑時(shí)出現(xiàn)心慌、憋氣、呼吸困難、大汗淋漓，四肢出現(xiàn)紅色斑丘疹，停止靜脈滴注奈達(dá)鉑后好轉(zhuǎn)，考慮可能為奈達(dá)鉑過(guò)敏引起，暫?；煟ù藭r(shí)培美曲塞已靜脈滴注完畢）。第3周期化療前評(píng)效，疾病進(jìn)展，遂更換化療方案。另外1例患者是在培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案第1周期奈達(dá)鉑靜脈滴注時(shí)，不受控制咳嗽，暫停化療。休息60 min后癥狀緩解，再次給予奈達(dá)鉑，減緩靜脈滴注速度，未再訴不適。過(guò)敏反應(yīng)是奈達(dá)鉑靜脈滴注過(guò)程中常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，一般表現(xiàn)為心慌、胸悶、大汗、皮疹、瘙癢等。類似該患者靜脈滴注奈達(dá)鉑過(guò)程中出現(xiàn)不受控制咳嗽等狀況，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)尚無(wú)此類報(bào)道。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案順應(yīng)性好、無(wú)需水化，且患者易于耐受，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝功能受損。因此藥師在臨床工作中，對(duì)選擇培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療的患者須定期監(jiān)測(cè)其血常規(guī)、血生化，注意患者是否出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，化療期間還需密切觀察患者的全身情況，警惕嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。

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