方維軍，張艷麗，袁 曼（上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201600）

抗菌藥物的廣泛使用甚至濫用，造成了細(xì)菌耐藥現(xiàn)象逐年上升。在歐美發(fā)達(dá)國家抗菌藥物的使用量大致占到10%，而在我國則高達(dá)50%。據(jù)報(bào)道，在美國住院患者中每年發(fā)生院內(nèi)感染約200萬例，其中9萬例死亡，70%院內(nèi)獲得性感染已經(jīng)對臨床上常用的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。我國2010年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，整體細(xì)菌耐藥現(xiàn)象較為嚴(yán)重，有些細(xì)菌呈多重耐藥特點(diǎn)。因此，細(xì)菌耐藥性已成為全世界所面臨的巨大挑戰(zhàn)，各個(gè)國家都已高度重視。尤其泛耐藥細(xì)菌的感染一直是臨床治療重癥感染時(shí)的難題。泛耐藥細(xì)菌主要指對1～2種潛在活性的藥物（主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素）敏感的菌株或是指對目前所能獲得的抗菌藥物均耐藥的菌株[1-2]。其中，臨床常見的泛耐藥革蘭陰性桿菌有：鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等，它們具有生存能力強(qiáng)、定植發(fā)生率高、細(xì)菌耐藥性高的特點(diǎn)[3-4]。因此，對于泛耐藥細(xì)菌感染的治療方案需要在臨床實(shí)踐中不斷摸索。我院臨床藥師自2009年起，接受臨床用藥會(huì)診已超過450例病例，其中包括泛耐藥細(xì)菌的治療方案。本文就2011－2013年間會(huì)診的30例泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的病例的治療方案進(jìn)行回顧性探討與分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院臨床藥學(xué)室2011－2013年臨床藥師會(huì)診的泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的病例30例。每一會(huì)診病例均有詳細(xì)記錄，包括申請會(huì)診時(shí)間、科室、醫(yī)師、患者基本資料、基本情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、入院診斷、會(huì)診前用藥、擬會(huì)診要點(diǎn)、會(huì)診建議、會(huì)診后用藥、跟蹤隨訪、會(huì)診小結(jié)。

1.2 評價(jià)指標(biāo)

1.2.1 泛耐藥細(xì)菌的判定及入選標(biāo)準(zhǔn) 泛耐藥細(xì)菌主要是指僅對1～2種潛在活性的藥物（主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素）敏感的菌株或是指對目前所能獲得的抗菌藥物全部耐藥的菌株。本文采集的是泛耐藥革蘭陰性桿菌感染病例，不包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素的腸球菌（VRE）等革蘭陽性球菌。

1.2.2 療效評價(jià) 以2004年原衛(wèi)生部頒布的《抗生素臨床研究指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和病原學(xué)檢查結(jié)果4項(xiàng)恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常，細(xì)菌轉(zhuǎn)為定植無癥狀，視為有效；無效：用藥72 h后病情無明顯進(jìn)步或有加重者[5]。臨床治療轉(zhuǎn)歸中，痊愈出院和好轉(zhuǎn)出院均視為有效；未愈自動(dòng)出院或死亡的均歸為無效。

2 結(jié)果

2.1 患者及感染部位分布

30例會(huì)診病例中，男性21例，占70.0%；女性9例，占30.0%；年齡最大者90歲，最小者43歲，平均年齡72歲。感染部位分布見表1（個(gè)別患者同時(shí)存在2個(gè)部位感染，故合計(jì)例數(shù)＞實(shí)際例數(shù)）。

表1 感染部位分布Tab 1 Distribution of culture samples

2.2 培養(yǎng)標(biāo)本及細(xì)菌種類分布

30例會(huì)診病例的培養(yǎng)標(biāo)本分布見表2；細(xì)菌種類分布見表3。

表2 培養(yǎng)標(biāo)本分布Tab 2 Distribution of infection sites

表3 細(xì)菌種類分布Tab 3 Distribution of bacterial species

2.3 會(huì)診意見采納情況

30例會(huì)診病例中，臨床醫(yī)師對會(huì)診建議的采納為29例，占96.7%；僅1例未采納。會(huì)診意見采納情況見表4。

表4 會(huì)診意見采納情況Tab 4 Reception of consultation comments

2.4 用藥方案及療效轉(zhuǎn)歸

30例會(huì)診病例用藥方案中，1例未予使用抗菌藥物，療效為好轉(zhuǎn)。19例單藥治療，有效率為78.9%。其中，A方案9例：頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q8 h，ivgtt；B方案7例：亞胺培南/西司他汀1 g，q8 h，ivgtt或美羅培南1 g，q8 h，ivgtt；C方案3例：丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt。10例聯(lián)合治療，有效率為90.0%。其中，D方案5例：丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt+頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q12 h，ivgtt；E方案2例：丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt+亞胺培南/西司他汀0.5 g，q8 h，ivgtt；F方案3例：多西環(huán)素0.2 g，q12 h，ivgtt+頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q12 h，ivgtt。用藥方案及臨床療效見表5。

表5 用藥方案及臨床療效（例）Tab 5 Medication regimens and clinical efficacy（case）

3 討論

3.1 泛耐藥細(xì)菌的分布

本文分析了泛耐藥革蘭陰性桿菌感染的治療問題，臨床常見的菌種有鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，感染部位主要為肺部感染和泌尿系統(tǒng)感染，占80%，部分患者存在多部位感染。感染患者的平均年齡為72歲，大多為重癥患者，并伴有多種基礎(chǔ)疾病。由于壽命的延長，我國已進(jìn)入了老年社會(huì)，老年人體弱、免疫功能低下、住院時(shí)間較長、長期應(yīng)用抗菌藥物、應(yīng)用免疫抑制劑等均是引發(fā)泛耐藥細(xì)菌感染的高危因素。這些泛耐藥細(xì)菌均為醫(yī)院性條件致病菌[6]，是住院患者常見的病原體，尤其對重癥監(jiān)護(hù)病房和有免疫缺陷的患者，其主要可引起醫(yī)院獲得性肺炎尤其是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、菌血癥、尿路感染、傷口感染、繼發(fā)性腦膜炎，亦可引起腹膜炎、心內(nèi)膜炎等。對于危重患者，全身情況差、機(jī)體屏障受損，一旦發(fā)生泛耐藥細(xì)菌感染，可嚴(yán)重影響其預(yù)后。因此，對于這些高危患者，一定要嚴(yán)格預(yù)防耐藥菌的交叉感染[7]，同時(shí)進(jìn)行積極的全身營養(yǎng)和臟器功能支持，盡可能減少有創(chuàng)操作，保護(hù)屏障功能的完整性。

3.2 泛耐藥細(xì)菌感染的治療方案

30例會(huì)診病例中，15例僅對丁胺卡那霉素（或妥布霉素）和多黏菌素敏感，另15例全部耐藥。采用單藥治療的有19例，有效率為78.9%；采用聯(lián)合治療的有10例，有效率為90.0%；1例未予使用抗菌藥物。

3.2.1 單藥治療方案策略 19例單藥治療方案中，16例采用了含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類復(fù)合制劑或碳青酶烯類藥物并增加給藥劑量或頻次的方法，包括頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q8 h，ivgtt或亞胺培南西司他汀1 g，q8 h，ivgtt或美羅培南1 g，q8 h，ivgtt，12例有效，4例無效；另3例選擇了唯一敏感藥物丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt，均有效。在本文泛耐藥細(xì)菌感染病例中，因?yàn)槎囵ぞ責(zé)o法獲得，丁胺卡那霉素是可選抗菌藥物中唯一敏感幾率較高的藥物，其體外、體內(nèi)的敏感性獲得基本一致。頭孢哌酮/舒巴坦因通常不在藥敏試驗(yàn)的目錄中，不確定其敏感性，故從未進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的抗菌藥物中經(jīng)驗(yàn)性選用[8]并增加常用劑量，也取得了一定療效，有效率約88.9%?？梢姡姘吞怪苿^孢哌酮/舒巴坦）有一定優(yōu)勢，尤其對碳青酶烯類藥物均耐藥的不動(dòng)桿菌，可能還存在一定活性[9]。

3.2.2 聯(lián)合治療方案策略 聯(lián)合治療方案共10例，9例有效，有效率為90.0%。包括：丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt+頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q12 h，ivgtt；丁胺卡那霉素0.4 g，qd，ivgtt+亞胺培南/西司他汀0.5 g，q8 h，ivgtt；多西環(huán)素0.2 g，q12 h，ivgtt+頭孢哌酮舒巴坦3 g，q12 h，ivgtt。本文聯(lián)合治療方案中，主要選擇了單藥治療中有優(yōu)勢的兩種藥：頭孢哌酮/舒巴坦和丁胺卡那霉素，其相互聯(lián)合或聯(lián)合其他藥物，效果更勝于單藥治療。另外，四環(huán)素類的老藥多西環(huán)素，有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了在泛耐藥不動(dòng)桿菌治療中的成功案例[10]，其在本研究中也多次被應(yīng)用于聯(lián)合治療方案中，有效率為100%。由于多西環(huán)素在臨床抗感染治療中被選擇的幾率極低，其耐藥率也大大降低，而且多西環(huán)素作為我院35種目錄中的常備藥物，價(jià)格便宜，比替加環(huán)素更易獲得，所以在泛耐藥細(xì)菌感染治療中，有著性價(jià)比較高的地位。我們將在今后的治療中重點(diǎn)關(guān)注，多積累病例。

3.3 泛耐藥細(xì)菌感染的治療思路

總結(jié)本文的治療經(jīng)驗(yàn)，對于臨床上泛耐藥的治療思路，首先要排除是否定植菌；若確為感染菌，除了根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇用藥外，通?？蛇x擇本院現(xiàn)階段該菌株相對敏感的藥物或中介藥物聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦給予聯(lián)合治療，給足劑量和療程，并采取相關(guān)措施，如引流通暢、更換導(dǎo)管等。盡管目前對泛耐藥細(xì)菌感染還沒有最優(yōu)化的治療方案，但通過增加藥物劑量、延長滴注時(shí)間，甚至改變給藥途徑以達(dá)到最佳的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)，仍有希望找到切實(shí)可行的治療方案[10]。目前認(rèn)為，選擇中介藥物給予足夠的劑量及合理聯(lián)合用藥，體內(nèi)不一定無效；更重要的是，在疾病治療初期制訂抗感染方案時(shí)，切忌盲目用藥、頻繁換藥，不要把抗菌藥物作為治療疾病的保險(xiǎn)用藥；同樣的療效，抗感染藥使用越簡單越好，這樣才能降低細(xì)菌的耐藥率。

3.4 臨床藥師在藥物治療方案決策中的作用

本文報(bào)道了泛耐藥細(xì)菌感染治療的情況，單藥治療的有效率為78.9%，聯(lián)合治療的有效率為90.0%；會(huì)診意見采納率為96.7%，治療有效率為83.3%，說明臨床藥師在抗感染治療中發(fā)揮了重要作用。臨床藥師在藥物特性、藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、藥物相互作用、藥品不良反應(yīng)、藥物療效跟蹤評價(jià)等方面有其專業(yè)優(yōu)勢，在臨床會(huì)診中可發(fā)揮重要作用，并取得良好的治療效果。我院臨床藥師參與各種臨床藥物治療方案會(huì)診已累計(jì)大于450例，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。臨床藥師在會(huì)診前了解臨床會(huì)診目的、需要解決的主要矛盾，查看病歷，了解患者整體病情和治療過程、用藥方案預(yù)擬準(zhǔn)備，聽取床位醫(yī)師病情匯報(bào)，通過溝通達(dá)成共識并給予確切用藥方案及注意事項(xiàng)的建議，全程跟蹤隨訪，根據(jù)病情變化隨時(shí)調(diào)整用藥方案，不僅取得了臨床良好的治療效果，也有效地積累了經(jīng)驗(yàn)，提高了自身參與臨床治療的能力。因此，臨床藥師參與用藥臨床會(huì)診，對提高藥學(xué)服務(wù)水平有著顯著的實(shí)際意義。

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