鄧海洋 鐘沅君 曾明輝 沈智姹 溫志華 謝鴻恩 唐蒙軒 武鳳華 李宏真

齊墩果酸聯(lián)合熊去氧膽酸防治抗結(jié)核藥致肝損傷的臨床觀察

鄧海洋 鐘沅君 曾明輝 沈智姹 溫志華 謝鴻恩 唐蒙軒 武鳳華 李宏真

目的觀察齊墩果酸聯(lián)合熊去氧膽酸防治抗結(jié)核藥物對(duì)肝功能損傷的臨床療效。方法200例初治肺結(jié)核患者, 給予2HRZE/4-7HR抗結(jié)核治療, 按登記序號(hào)隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組, 每組100例。在觀察的過(guò)程中, 因抗結(jié)核療程后期失訪, 治療組減少2例, 對(duì)照組減少5例, 最后納入研究治療組98例,全程加服齊墩果酸和熊去氧膽酸；對(duì)照組95例, 全程加服葡醇內(nèi)酯。比較兩組的治療效果。結(jié)果治療組出現(xiàn)肝損傷9例(9.18%), 其中乙肝表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性患者出現(xiàn)肝損傷6例(13.04%)；對(duì)照組出現(xiàn)肝損傷37例(38.95%), 其中HBsAg陽(yáng)性患者出現(xiàn)肝損傷22例(50.00%)。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論在全程常規(guī)抗結(jié)核的基礎(chǔ)上聯(lián)合用齊墩果酸片和熊去氧膽酸片, 能有效減少抗結(jié)核藥物對(duì)肝損傷的發(fā)生率, 尤其是HBsAg陽(yáng)性的結(jié)核病患者。

結(jié)核??；齊墩果酸；熊去氧膽酸；肝損傷

目前結(jié)核病疫情仍然嚴(yán)峻, 結(jié)核病對(duì)人類健康的危害極大。目前肺結(jié)核初治病例的抗結(jié)核治療多選用以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺為主藥的聯(lián)合化療方案, 部分患者出現(xiàn)不同程度的肝功能損傷, 嚴(yán)重者被迫中途停藥進(jìn)行保肝治療, 直接影響抗結(jié)核療效和預(yù)后。本院自2012年12月以來(lái)聯(lián)合應(yīng)用齊墩果酸片和熊去氧膽酸片防治抗結(jié)核藥所致肝功能損傷, 取得良好的臨床效果, 現(xiàn)報(bào)告如下 。

1 資料與方法

1.1 一般資料 200例均為本院確診的肺結(jié)核初治病例, 以世界銀行貸款中國(guó)結(jié)控項(xiàng)目工作手冊(cè)的《結(jié)核病化療方案》[1]為入組標(biāo)準(zhǔn)。抗結(jié)核治療前查驗(yàn)肝腎功能、心電圖、血和尿常規(guī)均正常, 無(wú)嚴(yán)重高血壓、心臟病及糖尿病。按登記序號(hào)隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組, 各100例。在觀察的過(guò)程中, 因抗結(jié)核療程后期失訪, 治療組減少2例, 對(duì)照組減少5例,完成觀察共193例。兩組患者性別、年齡、診斷分型、乙肝表面抗原(HBsAg)及乙肝e抗原(HBeAg)陽(yáng)性比例等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,±s)

表1 兩組患者一般資料比較(n,±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別 例數(shù) 性別 χ2 P 年齡(歲) t P男女治療組 98 58 40 0.01 ＞0.05 45.2±14.77 0.55 ＞0.05對(duì)照組 95 56 39 44.1±13.40組別 肺結(jié)核分類 χ2 P HBsAg+ χ2 P HBeAg+ χ2 P原發(fā) 血播 繼發(fā) 胸膜炎治療組 10 19 63 6 0.77 ＞0.05 46 0.07 ＞0.05 16 0.04 ＞0.05對(duì)照組 8 21 58 8 44 14

1.2 治療方法 兩組患者均采用2HRZE/4-7HR方案化療。具體用法為:利福平0.45 g、異煙肼0.3 g、乙胺丁醇0.75 g, q.d.,吡嗪酰胺0.5 g, t.i.d.。療程6～9個(gè)月, 全程實(shí)施督導(dǎo), 強(qiáng)化期2～3個(gè)月住院觀察下進(jìn)行, 出院后每月隨訪至療程結(jié)束。治療組全程同時(shí)加服齊墩果酸片40 mg/次, 3次/d, 以及熊去氧膽酸片150 mg/次, 3次/d。對(duì)照組加服葡醛內(nèi)酯片200 mg/次, 3次/d, 至療程結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室查驗(yàn)肝功能以谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT,正常參考值0～40 U/L)、血清總膽紅素(T-bil, 正常參考值1.7～21 μmol/L)為主與臨床觀察相結(jié)合。治療后未出現(xiàn)肝功能異常者, 用藥初期2個(gè)月內(nèi), 每1、2、4、6、8周末查驗(yàn)肝功能, 2個(gè)月后查驗(yàn)1次/月。出現(xiàn)肝功能異常者每周查肝功能1次, 直到肝功能恢復(fù)正常。如出現(xiàn)乏力、食欲下降、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛不適、黃疸等癥狀者最少每周查肝功能1次。心電圖, 血和尿常規(guī), 痰涂片查抗酸桿菌, 拍胸片每月檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)生肝功能損傷情況比較 治療組出現(xiàn)肝損傷ALT增高9例(9.18%), 并T-bil增高3例(3.1%), 均在30 μmol/L以下, 這3例暫?？菇Y(jié)核藥, 用甘草酸二銨150 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中, 靜脈滴注, q.d., 每周復(fù)查肝功能, 肝功能均在1～2周內(nèi)恢復(fù)正常后繼續(xù)原抗結(jié)核方案治療至療程結(jié)束。其余病例無(wú)需停藥, 繼續(xù)原抗結(jié)核方案。對(duì)照組出現(xiàn)肝損傷ALT增高37例(38.95%), 并T-bil增高14例(14.74%), ALT最高達(dá)220 U/L, T-bil最高56 μmol/L, 出現(xiàn)肝損傷者均加服齊墩果酸和熊去氧膽酸。20例ALT＞120 U/L或并T-bil＞正常值2倍(T-bil＞40 μmol/L)均暫?？菇Y(jié)核藥, 用甘草酸二銨150 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中, 靜脈滴注, q.d., 20例在2～4周內(nèi)恢復(fù)正常。治療組患者出現(xiàn)肝損傷ALT增高, T-bil增高情況與對(duì)照組比較, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2, 表3。

2.2 兩組HBsAg、HBeAg陽(yáng)性肝功能損傷情況 治療組HBsAg陽(yáng)性患者出現(xiàn)肝損傷6例(13.04%), 對(duì)照組HBsAg陽(yáng)性患者出現(xiàn)肝損傷22例(50.00%)。治療組HBeAg陽(yáng)性患者出現(xiàn)肝損傷5例(31.25%), 對(duì)照組HBeAg陽(yáng)性患者14例(100.00%)均有不同程度的肝損傷。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表4。

2.3 兩組發(fā)生肝功能損傷時(shí)間比較 治療組肝功能損傷多發(fā)生在抗結(jié)核治療初4周內(nèi), 4周后無(wú)病例出現(xiàn)異常。對(duì)照組肝功能損傷4周內(nèi)出現(xiàn)占83.78%(31/37), 4周后逐漸減少, 8周后出現(xiàn)肝損傷1例。兩組發(fā)生肝功能損傷時(shí)間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表2 兩組患者發(fā)生肝功能損傷情況比較(n)

表3 兩組患者發(fā)生肝功能損傷情況比較(n, %)

表4 兩組患者HBsAg、HBeAg陽(yáng)性肝功能損傷情況比較(n, %)

表5 兩組患者肝功能損傷發(fā)生時(shí)間比較(n)

3 討論

如何減輕抗結(jié)核治療過(guò)程中的藥物性肝損傷, 使化療過(guò)程得以順利進(jìn)行, 是結(jié)核治療過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵, 也是擺在臨床醫(yī)生面前的一個(gè)嚴(yán)峻課題[2,3]。目前, 臨床上抗結(jié)核時(shí)多加用治療急慢性肝炎的藥物如肝泰樂(lè)等進(jìn)行護(hù)肝藥治療,有一定的療效。齊墩果酸是由青葉膽中提取, 能明顯降低試驗(yàn)性肝損害動(dòng)物血清中丙氨酸轉(zhuǎn)移酶, 減輕肝細(xì)胞變性壞死以及肝組織的炎性反應(yīng)和纖維化過(guò)程, 促進(jìn)肝細(xì)胞再生, 加速壞死組織的修復(fù)[4]。熊去氧膽酸作為一種溶解膽固醇性膽結(jié)石的常用藥, 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其還有利膽、保護(hù)肝細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)作用, Beuers等[5]研究認(rèn)為熊去氧膽酸有穩(wěn)定肝細(xì)胞、免疫抑制以及對(duì)線粒體有保護(hù)作用, 可用于藥物引起的肝損害。

本臨床觀察顯示肝損傷多在抗結(jié)核治療初期的6周內(nèi)出現(xiàn), 占95.65%(44/46), 尤其是HBsAg陽(yáng)性患者, 90%已有不同程度的肝臟病變[6], 容易誘發(fā)肝損傷, 與肝損害80%～90%在用藥8周內(nèi)發(fā)生[7,8], HBsAg陽(yáng)性的結(jié)核病患者, 在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝損害率達(dá)50.00%, 與國(guó)內(nèi)近期報(bào)道接近[9]。因此, 在抗結(jié)核治療初期的8周內(nèi), 在嚴(yán)密臨床觀察的同時(shí)每1～2周查肝功能, 以便在抗結(jié)核治療的同時(shí)有針對(duì)性地加強(qiáng)保肝治療。

綜上所述, 治療組肝損傷ALT增高發(fā)生率比對(duì)照組低,由此可見(jiàn), 在全程常規(guī)抗結(jié)核的基礎(chǔ)上聯(lián)合用齊墩果酸片和熊去氧膽酸片, 能有效減少抗結(jié)核藥物對(duì)肝損傷的發(fā)生率,尤其是HBsAg陽(yáng)性的結(jié)核病患者, 且具有藥源廣、價(jià)格便宜、無(wú)明顯毒副作用、使用方便的特點(diǎn), 尤其適合貧困地區(qū)的肺結(jié)核患者使用。

[1]衛(wèi)生部結(jié)核病控制項(xiàng)目辦公室, 衛(wèi)生部疾病控制司.世界銀行貸款中國(guó)結(jié)控項(xiàng)目工作手冊(cè). 第2 版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 1991:31-32.

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2015-06-16]

2014年韶關(guān)市醫(yī)藥衛(wèi)生科研計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：Y14077)

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