IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α在慢性阻塞性肺病中的表達(dá)

錢文君1, 房鵬2, 顧宗江2

(1. 江蘇省蘇州市立醫(yī)院北區(qū) 急診科, 江蘇 蘇州, 215000; 2. 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)生物技術(shù)研究所, 江蘇 蘇州, 215000)

關(guān)鍵詞:慢性阻塞性肺病; 炎癥因子; 白介素-1β; 白介素-6; 白介素-8

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種氣道炎癥性疾病，具有氣流受限特征，且氣流受限不完全可逆，呈持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展[1]。COPD在全球范圍內(nèi)(特別是發(fā)展中國家)患病率及死亡率均很高。據(jù)Lopez AD等[2]研究，至2020年COPD將占世界疾病死亡率的第3位和致殘率的第5位。COPD的炎癥過程中有中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)參與。本文通過監(jiān)測(cè)COPD患者外周血中促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，了解炎癥相關(guān)因子參與慢性阻塞性肺病的過程。

1資料與方法

1.1　臨床資料

選取2012年4月—2013年6月COPD急性加重期病人50例，其中男34 例，女16 例，年齡(72.4±4.27)歲; COPD緩解期病人30例，其中男20例，女10例，年齡(70.87±8.67)歲；正常健康對(duì)照組31例，其中男24例，女7例，年齡(73.77±8.30)歲。急性加重期病人及緩解期病人均選自蘇州市立醫(yī)院北區(qū)呼吸科，符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的COPD診治規(guī)范(草案)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性加重期病人入院后進(jìn)行常規(guī)抗感染、解除支氣管痙攣等治療10 d,癥狀緩解后再取其中緩解期病人30例；正常健康對(duì)照組病人選自蘇州市立醫(yī)院北區(qū)體檢中心。

1.2　方法

① 血清標(biāo)本收集:所有COPD急性加重期患者入院24 h內(nèi)，COPD緩解期患者在癥狀緩解后取次日清晨空腹靜脈血3 mL，置于EDTA抗凝管中，立即以4 000 r/min離心10 min, 取上層血清置于EP管，于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待測(cè); ② IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α檢測(cè):用ELISA的方法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒采用美國R&D公司，操作按說明書進(jìn)行。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組間比較采用組間t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

COPD急性加重期病人IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。COPD急性加重期病人經(jīng)治療后，選其中30例緩解期病人。此30例病人在急性加重期的IL-1β為(182.71±47.12) pg/mL, IL-6為(23.68±9.12) pg/mL, IL-8為(130.47±34.26) pg/mL, TNF-α為(59.38±15.02) pg/mL; 緩解期四種細(xì)胞因子濃度分別為IL-1β(129.45±40.35) pg/mL、IL-6(13.57±6.39) pg/mL、IL-8(67.52±23.38) pg/mL、TNF-α(28.27±9.81) pg/mL。急性加重期四種細(xì)胞因子濃度明顯高于緩解期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　急性期COPD組和健康對(duì)照組的四種細(xì)胞因子水平比較　pg/mL

與健康對(duì)照組比較，*P<0.05。

3討論

IL-1家族是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物，包括IL-1α、IL-1β和IL-1ra，由多種細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生，起介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用[3]。有資料[4]認(rèn)為IL-1有類似激素作用、增強(qiáng)免疫功能、清除病毒的作用。研究[5]發(fā)現(xiàn)在中國北方漢族人群中, IL-1α可能是慢性阻塞性肺疾病的遺傳易感因素，而等位基因IL-1βB2、IL-1RN2與慢性阻塞性肺疾病的易感性相關(guān)。IL-1β和TNF-α能夠增加多種細(xì)胞因子和黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、E-選擇素，促使嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞炎癥募集并浸潤到支氣管黏膜[6]。本研究顯示COPD急性期及緩解期病人IL-1β濃度比對(duì)照組高，且以急性病人增高尤為明顯。表明IL-1β參與了COPD的發(fā)展過程，且COPD是一種慢性炎癥性疾病，炎癥的刺激使巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等激活，使IL-1的分泌增加。

IL-6是機(jī)體內(nèi)許多細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)活性的刺激因子。幾乎被IL-1、TNF活化的所有細(xì)胞產(chǎn)生，是復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)重要成員。IL-6正常情況下調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，而在病理狀態(tài)下，其濃度升高可引起免疫性的病理損傷[7]。有研究[8]表明IL-6能抑制小鼠肺部急性炎癥期炎癥反應(yīng)中性粒細(xì)胞的遷移，降低支氣管肺泡灌洗液中TNF-α的含量。也有研究表明IL-6在COPD患者中升高有助于氣道高分泌狀態(tài)的形成[9]。IL-6具有多種生物學(xué)作用，它可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增生和分化，參與免疫調(diào)節(jié)，影響代謝，同時(shí)具有刺激造血細(xì)胞及引起發(fā)熱的作用[10]。本文顯示急性期COPD組IL-6濃度高于對(duì)照組，與相關(guān)研究結(jié)果一致。IL-6增加可能是氣道持續(xù)炎癥、黏液高分泌、肺組織進(jìn)行性破壞等疾病過程中的重要機(jī)制。

IL-8是體內(nèi)最主要的內(nèi)源性因子和重要的炎癥遞質(zhì)。它是由IL-1和TNF誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞分泌和產(chǎn)生的[10]。IL-8在COPD中的主要作用是通過趨化、激活中性粒細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)的。它可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞形態(tài)改變、趨化，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度一過性升高，促進(jìn)其脫顆粒、溶酶體酶釋放、黏附蛋白上調(diào)、生物活性脂質(zhì)形成和呼吸爆發(fā)[11]。同時(shí)IL-8可提高中性粒細(xì)胞在炎癥部位的結(jié)合能力，從而增強(qiáng)白細(xì)胞黏附與移行。這些炎癥介質(zhì)能破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，結(jié)果使COPD患者氣道粘膜中大量中性粒細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞聚集浸潤[12]。本研究表明COPD急性發(fā)作期，緩解期患者血IL-8濃度均高于對(duì)照組，提示COPD患者無論急性發(fā)作期還是緩解期IL-8水平均高于正常。證實(shí)了國外有報(bào)道認(rèn)為COPD患者始終存在氣管炎癥病變，氣道內(nèi)IL-8水平的增高可趨化并激活中性粒細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的釋放又能誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞IL-8基因表達(dá)，引起IL-8進(jìn)一步分泌，如此惡性循環(huán)，增強(qiáng)了炎性反應(yīng)，導(dǎo)致氣道慢性炎癥和持續(xù)損傷[13]。

TNF-α主要由細(xì)菌脂多糖激活的單核巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子[14]。它是迄今為止發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤和炎癥作用最強(qiáng)的細(xì)胞因子[7]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中, TNF-α可誘導(dǎo)氣道黏液細(xì)胞化生和分泌過多，導(dǎo)致鼠肺氣腫性損害和肺泡壁膠原沉積[15], 破壞清除功能，與臨床COPD所見類似。TNF-α具有雙重的生物學(xué)作用[16]: 一方面是機(jī)體的免疫防護(hù)的重要介質(zhì)，另一方面可參與機(jī)體的免疫病理損傷，在免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要的臨床價(jià)值。本文結(jié)果表明，COPD患者在急性加重期TNF-α水平顯著高于正常對(duì)照組，經(jīng)抗感染等綜合治療后，緩解期TNF-α水平有所下降，但仍高于正常對(duì)照組。提示TNF-α參與了COPD的發(fā)病過程。由于TNF-α是一個(gè)具有多功能的細(xì)胞因子，不僅增強(qiáng)COPD患者氣道的炎性反應(yīng)，而且還促進(jìn)支氣管平滑肌的再生，并改變平滑肌的功能，參與氣道的重構(gòu)過程，提示TNF-α與COPD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[17]。

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收稿日期:2015-04-03

中圖分類號(hào):R 441.8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)15-172-02

DOI:10.7619/jcmp.201515058