周　剛，彭境羅，劉幸生，姜　慶　(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016)

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TRT在男性遲發(fā)性性腺功能減退癥伴輕中度前列腺增生的應用

周剛，彭境羅，劉幸生，姜慶(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016)

[摘要]目的探討雄激素替代治療(TRT)對男性遲發(fā)性性腺功能減退癥(LOH)合并輕中度前列腺增生(BPH)的有效性和安全性。方法納入LOH伴輕中度前列腺增生患者43例，分為治療組和觀察組。治療組28例，口服十一酸睪酮(每次40 mg,每日2次,餐后服用)，觀察組15例，不做任何治療。連續(xù)隨訪12個月，統(tǒng)計直腸指檢結果、前列腺大小、IPSS 評分，最大尿流率(Qmax)、AMS臨床癥狀評分、血清睪酮水平、血清PSA水平、紅細胞比容(HCT)等指標變化情況。結果在治療12個月后，對照組與治療組前列腺體積均未見顯著變化(P>0.05)，治療組IPSS評分、最大尿流率較治療前有明顯改善(P<0.05)；對照組IPSS評分、最大尿流率前后無明顯差異(P>0.05)；治療組與對照組之間AMS臨床癥狀評分和血睪酮值在治療前無顯著差異(P>0.05)，治療12個月后治療組患者睪酮水平基本達正常范圍，AMS臨床癥狀評分明顯下降(P<0.05)，對照組的相應指標在治療前后并無顯著差異(P>0.05)。結論TRT對于伴有輕中度前列腺增生的LOH患者安全有效。

[關鍵詞]雄激素替代治療；前列腺增生癥；男性遲發(fā)性性腺功能減退癥

男性遲發(fā)性性腺功能減退癥(late-onset hypogonadism,LOH)是一種與年齡增長密切相關的臨床綜合征，具有較為典型的臨床癥狀和顯著低于正常水平的血清睪酮，嚴重影響著中老年男性的身心健康[1]。隨著我國逐漸跨入老齡社會，這一健康問題在國內(nèi)越來越受到關注。大量臨床研究證實雄激素替代治療(tesosterone replacement therapy,TRT)能改善LOH患者臨床癥狀[2]。但是由于此類患者多為中老年人,良性前列腺增生是該類人群的多發(fā)病和常見病。目前研究表明，與前列腺增生發(fā)病較為相關的因素是年齡和雙氫睪酮水平。臨床醫(yī)生對于給予有LOH癥狀的中老年男性患者補充雄激素的治療方法仍持懷疑態(tài)度,尤其對于同時伴有前列腺增生的患者治療爭議更大。本研究旨在觀察同時合并有LOH和輕中度前列腺增生的患者，在使用十一酸睪酮膠囊(安特爾)進行替代治療時,患者的AMS臨床癥狀評分、血清睪酮水平、前列腺大小、IPSS評分和最大尿流率的變化情況，希望給予臨床一些治療意見。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2013年9月至2014年9月58例合并有LOH和輕中度前列腺增生就診的患者，年齡48～70歲。通過詳細詢問病史，確認受試前至少6周未使用任何性激素或?qū)π约に厮接杏绊懙乃幬?。與患者充分溝通，告知其診斷、治療方案及雄激素治療的風險和益處，患者自行決定接受TRT治療或者隨訪觀察。4例患者拒絕參與此項研究，2例患者因PSA大于4 ng/mL行前列腺穿刺證實前列腺癌，6例患者因存在明顯肝腎功能異?；虼嬖趪乐匦呐K器質(zhì)性疾病而被排除，研究結束前失訪3例患者，最終納入43例。

LOH根據(jù)男性遲發(fā)性性腺功能減退癥診療指南采用AMS臨床癥狀評分表及血清睪酮水平測定法來確立診斷[3-4]，AMS臨床癥狀總積分大于17 分，同時血清總睪酮測量值小于8 nmol/L時可確診為LOH。對于輕中度前列腺增生診斷標準則選取有下尿路癥狀且排除尿路感染、泌尿系結石，神經(jīng)源性膀胱等其他可能引起下尿路癥狀的疾病患者，前列腺體積在20～50 mL之間，IPSS評分小于19分。對于PSA大于4 ng/mL的，常規(guī)行前列腺穿刺活檢。排除標準：①前列腺癌或乳腺癌患者；②良性前列腺增生伴有嚴重下尿路梗阻患者；③嚴重睡眠呼吸暫停綜合征患者；④紅細胞增多癥患者；⑤嚴重肝功能衰竭或嚴重心功能衰竭患者。

1.2方法

根據(jù)患者意愿，最終選擇接受TRT的患者28例患者為治療組，選擇隨訪觀察的15例患者為對照組。治療組予以口服十一酸睪酮膠囊(安特爾)每次40 mg,每日2次,餐后服用；對照組不做任何治療。所有研究均取得患者知情同意。所有患者治療隨訪每3個月1次，連續(xù)隨訪12個月，統(tǒng)計直腸指檢結果、前列腺大小、IPSS評分、最大尿流率、AMS臨床癥狀評分、血清睪酮水平、血清PSA水平、紅細胞比容(hematocrit,HCT)等指標變化情況，分組比較。若隨訪中出現(xiàn)直腸指檢發(fā)現(xiàn)可疑結節(jié)、血清PSA、HCT等明顯異常達停藥標準者，則立即停藥。量表采用自我評分的方式進行,所有問卷由患者結合自身實際情況及病史在專科醫(yī)師指導下填寫。文化程度過低難以完成問卷者,則向患者解釋后根據(jù)其口述幫助其填寫。

1.4統(tǒng)計學處理

2結果

2組患者治療前和治療12個月后前列腺體積未見顯著增加(P>0.05)。治療組治療12個月后IPSS評分、最大尿流率較治療前有明顯改善(P<0.05)，對照組IPSS評分、最大尿流率前后無明顯差異(P>0.05)。在治療前，治療組與對照組之間AMS臨床癥狀評分和血清睪酮值無明顯差異(P>0.05),治療12個月后治療組絕大部分患者血清睪酮水平接近或達到生理水平，AMS臨床癥狀評分明顯下降(P<0.05)，而對照組的指標變化在治療前后并無顯著差異(P>0.05)。治療組在治療期間隨訪直腸指檢未發(fā)現(xiàn)明顯異常，也無陰莖異常勃起、水、鈉潴留及急性尿潴留等癥狀發(fā)生。PSA、HCT較前無顯著變化(P>0.05)，見表1、表2。

±s,n=15)

項目AMS臨床癥狀評分睪酮水平(nmol/L)前列腺大小(mL)IPSS評分最大尿流率(mL/秒)PSA(ng/mL)HCT(%)治療前 38.57±1.1446.050±0.176936.43±1.28611.57±0.742619.71±0.62542.489±0.256343.89±0.6945治療12個月后33.86±1.19412.85±0.293236.32±1.15510.07±0.514220.89±0.65132.393±0.202343.11±0.7406t值5.5924.10.18113.6312.4560.91870.9027P值<0.0001<0.00010.85770.00120.02080.36640.3747

3討論

隨著社會進步，男性健康問題越來越受到關注,LOH逐漸成為研究的熱點。大量研究已證實TRT作為治療LOH的首選方案療效確切[5]。但對于TRT治療的禁忌證，目前仍缺乏大樣本量及多中心的臨床研究證據(jù)，目前對于此治療的最大的爭議在于TRT對于前列腺疾病的影響。大量研究證實，前列腺增生的發(fā)生發(fā)展與雄激素密切相關，通過抗雄治療能夠縮小前列腺的體積[6-7]。這些提示TRT可能會使前列腺增生患者病情加重。但是大量研究證明男性體內(nèi)的雄激素水平是隨著年齡增長而逐漸降低的,當BPH發(fā)生于高齡時,其體內(nèi)雄激素的水平已較年輕時明顯降低[1,8], 這說明雄激素并非引發(fā)前列腺增生的唯一因素。在此研究基礎上，“雌激素與雄激素的協(xié)同作用”學說的提出受到廣泛關注[9]。男性體內(nèi)約70%雌激素是由體內(nèi)的雄激素經(jīng)芳香酶作用轉(zhuǎn)化而來，而老年男性隨著睪丸功能逐漸減退，血漿中雄激素水平不斷下降, 雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變卻在不斷增加,由此導致了血漿中雌/雄激素比例升高[10]。Gallardo等[11]在一項動物實驗中用雄激素處理去勢的狗，其前列腺恢復到去勢前的大小且無明顯增生傾向，但同時加服雌二醇者前列腺較去勢前明顯增大。通過以上研究表明，雌激素是在雄激素的基礎上發(fā)揮作用的，在一定范圍內(nèi)協(xié)同雄激素促進前列腺增生。本研究通過單純補充生理劑量雄激素，既可以達到改善LOH患者癥狀，又降低了血清中雌/雄激素比例。基于此，補充生理劑量雄激素，對于輕中度BPH患者是相對安全的。

從本研究結果我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過TRT治療后，患者血清睪酮水平逐漸恢復至正常范圍，AMS臨床癥狀評分明顯下降。前列腺大小無明顯變化,在整個治療過程中，所有有效隨訪患者均未出現(xiàn)急性尿潴留、陰莖異常勃起、水鈉潴留等不良反應。更加值得注意的是，我們的研究結果顯示IPSS評分、最大尿流率等均有不同程度的改善。同時，國外研究也得出了類似的結論。2011年，Shigehara等[12]在一項為期1年的隨機對照試驗中納入42名伴有輕中度下尿路癥狀的LOH患者，最終結果表明，TRT治療不但沒有加重患者下尿路癥狀，反而其I-PSS評分及Qmax等明顯好轉(zhuǎn)。McVary[13]在關于下尿路癥狀(LTUS)與勃起功能障礙(ED)的病因?qū)W相關性的研究中發(fā)現(xiàn)他們之間許多相似之處，如自主神經(jīng)活性、代謝綜合征、一氧化氮(NO)活性、RhoA激酶活性等。而Pradidarcheep等[14]從細胞生物學的角度證實雄激素能夠調(diào)節(jié)RhoA激酶活性，從而減少平滑肌細胞的增殖，降低腎上腺素能相關性收縮。Karazindiyanolu等[15]在一項前瞻性的研究中證實TRT對于早期前列腺增生患者，可以增加其膀胱最大容量及膀胱順應性。Celayir[16]及Madeiro[17]在動物模型上也觀察到了這樣的結果，并且Madeiro等研究還發(fā)現(xiàn)在給予去勢大鼠雄激素治療后，其膀胱血管的數(shù)量、肌纖維的數(shù)量、上皮的厚度均有明顯增加。這些研究都提示我們，TRT可以改善膀胱收縮性及順應性。

本研究雖證實對于LOH伴輕中度BPH的患者進行生理劑量雄激素替代治療是安全有效的，并且在一定程度上對于改善下尿路癥狀有幫助。但大量研究證實前列腺病變的發(fā)生和發(fā)展是依賴于雄激素,體內(nèi)較高的雄激素水平可能會促進BPH、前列腺癌的進展。因此, 臨床上在對LOH患者進行雄激素替代治療時,使用劑量不宜過大(以每天80～160 mg為宜),加強隨訪監(jiān)測，在患者臨床癥狀得到明顯改善,血清睪酮水平回升至正常范圍后,可考慮逐漸減量至每天40～80 mg維持治療。

本研究固然存在許多不足之處，主要存在于試驗設計、樣本量及隨訪時間等方面。由于受制于國內(nèi)醫(yī)療現(xiàn)狀，未能采用隨機盲法等更科學的研究方法，導致研究結果存在選擇偏移、測量偏移。再者本研究樣本量較小，且隨訪時間較短，可能存在潛在的混雜偏移。對于所得出的結論，尚不能對TRT的長期安全性作出判斷，希望有更多的研究團隊、機構能夠開展多中心，大樣本隨機對照長時間的臨床研究，得出更加科學、可靠的結論。

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(編輯：左艷芳)

Testosterone replacement therapy on male late-onset hypogonadism with Mild-to-moderate benign prostate hyperplasia

ZHOU Gang，PENG Jing-luo，LIU Xing-sheng，JIANG Qing(Department of Urology,the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the safety and efficacy of testosterone replacement therapy in patients with male late-onset hypogonadism and Mild-to-moderate benige prostate hyperplasia. MethodsForty-three patients diagnosed as male late-onset hypogonadism and Mild-to-moderate benige prostate hyperplasia were selected,of which 28 patients were assigned to Eleven acid testosterone (40 mg each time,after a meal,2 times per day),other patients were in the control group.The patients were followed for 12 months and their data about digital rectal inspection,size of the prostate,IPSS score,maximum urinary flow rate (Qmax),AMS clinical symptom score,serum testosterone level,serum PSA level,RBC hematocrit (HCT),and other indicators were collected. ResultsTwelve months After testosterone replacement therapy,both the prostate volume of treated and control groups were not significantly changed(P>0.05).IPSS score and maximum urinary flow rate in treatment group were improved significantly(P<0.05),but the control group showed no statistically significant changes(P>0.05).Baseline AMS clinical symptom score and blood testosterone level were similar between treatment and control group (P>0.05).Twelve months after treatment,the blood testosterone level of the treatment group reached the normal range,and the AMS clinical symptom scores decreased significantly (P<0.05).However,none indexes of control group significantly changed after the treatment (P>0.05). ConclusionTestosterone replacement therapy in patients with male late-onset hypogonadism and the Mild-to-moderate benige prostate hyperplasia is safe and effective.

Keywords:tesosterone replacement therapy；benige prostate hyperplasia；late-onset hypogonadism

[收稿日期]2014-11-12[修回日期] 2014-12-07

[通訊作者]姜慶，E-mail:jq001002@sina.com

doi:10.11659/jjssx.11E014026

[中圖分類號]R588;R697.32

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672-5042(2015)01-0073-04