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噻唑烷二酮類藥物對非酒精性脂肪性肝病的治療作用

作者單位:610041 成都,成都軍區(qū)空軍司令部門診部(霍光同,梁成宵,顧明忠)；解放軍77113部隊衛(wèi)生隊(周維均)；四川省疾病預(yù)防控制中心(蘭瑩)；解放軍452醫(yī)院急診科(任婷婷,茍仲勇)

霍光同,梁成宵,周維均,蘭瑩,顧明忠,任婷婷,茍仲勇

[關(guān)鍵詞]噻唑烷二酮；非酒精性脂肪性肝病；治療

代謝綜合征、肥胖及胰島素抵抗已經(jīng)成為了世界性的健康問題,雖然非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病因未完全清楚,但它與代謝綜合征之間的關(guān)系是相當(dāng)密切的?；谶@種聯(lián)系,人們開展了大量胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(TZDs)治療肝臟脂肪蓄積的臨床研究。TZDs可影響胰島素敏感組織中的糖、脂代謝,從而通過一些中間步驟來調(diào)控肝臟脂肪的含量?，F(xiàn)就此做一綜述。

1NAFLD的發(fā)病機制

在以非酒精導(dǎo)致的、肝內(nèi)脂質(zhì)沉積為主要表現(xiàn)的慢性肝病中,NAFLD是最常見的疾病,它包括了以下兩種情況,從輕到重分別為: (1)以肝臟內(nèi)單純甘油三酯蓄積為特征的非酒精性單純性脂肪肝；(2)由肝內(nèi)脂肪蓄積導(dǎo)致的炎癥及損傷為主要特征的非酒精性脂肪性肝炎。NAFLD可導(dǎo)致肝硬化、失代償性的肝疾病甚至肝癌。在西方國家,NAFLD的患病率達到了30%以上,在亞太地區(qū)各國也有5%~30%的患病率。越來越多的證據(jù)顯示,NAFLD與胰島素抵抗、肥胖、Ⅱ型糖尿病、高血壓、高脂血癥等代謝綜合征的關(guān)系是相當(dāng)密切的,在如此強的相關(guān)性下,有人把NAFLD看作是全身性代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。一項時間跨度為4年的回顧性研究提示,NAFLD是糖尿病的一個獨立危險因素,在肥胖成人、糖尿病患者和高脂血癥患者中,NAFLD的患病率分別為80%~90%、30%~50%和90%[1],故對NAFLD的控制顯得十分重要。然而,在NAFLD的治療中,仍然缺乏有效的手段。關(guān)于NAFLD的病因,現(xiàn)普遍接受的是“二次打擊學(xué)說”,其中的“第一次打擊”是指由于胰島素抵抗和肥胖,肝細胞內(nèi)蓄積了過多的游離脂肪酸(FFAs)和甘油三酯； “第二次打擊”是指隨之而來的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙、炎癥介質(zhì)釋放等一系列病理生理變化,這些因素是導(dǎo)致非酒精性單純性脂肪肝進展為非酒精性脂肪性肝炎和纖維化的主要因素。胰島素抵抗是指原本對胰島素敏感的肌肉、脂肪等組織對胰島素的感受能力下降、葡萄糖攝取能力降低,胰島素抵抗可增加脂肪組織的脂質(zhì)分解并輸出入血,導(dǎo)致循環(huán)中的FFAs含量增多,而肝臟則是FFAs輸入并最終到達的器官。肝臟中增加的FFAs可損傷肝細胞的脂質(zhì)氧化系統(tǒng),從而引起肝臟的脂質(zhì)沉積。

2TZDs對NAFLD的治療

NAFLD最主要的治療手段是飲食控制及生活習(xí)慣的改善,包括減肥、低能量攝入、日常運動等,通過減少攝入增加消耗的方式來使其得到控制。但對于一些不能嚴(yán)格執(zhí)行一般治療的人群,以及作為一般治療的輔助,甚或是對于一些嚴(yán)重的NAFLD患者,則有必要進行藥物治療。鑒于NAFLD與糖、脂代謝密切相關(guān),增加胰島素敏感性的藥物TZDs是最有治療價值的藥物之一。

2.1關(guān)于TZDs治療NAFLD的臨床研究胰島素增敏劑可直接或間接通過調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài),從而達到治療NAFLD的效果。TZDs類藥物是一種為人熟知的胰島素增敏劑。羅格列酮和吡格列酮可增加2型糖尿病中高胰島素血癥患者的外周組織血糖攝取能力及全身組織的胰島素敏感性[2-3]。同時TZDs也可改善禁食時的FFAs水平及肝臟脂質(zhì)蓄積[4-5]。表1列舉了TZDs對2型糖尿病患者肝臟脂質(zhì)蓄積的研究,然而TZDs降低肝臟脂質(zhì)含量的效應(yīng)與劑量和給藥時間之間沒有明顯的聯(lián)系。在使用羅格列酮治療NAFLD時,用4 mg或8 mg的劑量分別可使肝臟脂質(zhì)含量分別下降38%[6]和30%[7]/51%[2]；而同樣使用8 mg的劑量治療4、6、8個月時,肝臟脂質(zhì)含量分別下降30%[7]/51%[2]、15%[8]、46%[4]。使用45 mg/d的吡格列酮治療NAFLD時,在改善胰島素抵抗的同時,也可觀察到肝臟脂肪蓄積程度的改善[3-5,9-10]。而且TZDs減少肝臟脂質(zhì)蓄積的效應(yīng)與患者的體重?zé)o關(guān)[3-5,7,10]。還有一些臨床試驗發(fā)現(xiàn),TZDs可防止NAFLD時氧化應(yīng)激增加、脂質(zhì)過氧化、前炎癥因子釋放等后續(xù)事件的發(fā)生,減少了進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的可能性。表2列舉了TZDs在治療NASH時對肝臟代謝和組織學(xué)指標(biāo)的改善情況。在羅格列酮[11-13]和吡格列酮[14-16]的治療下,可改善轉(zhuǎn)氨酶水平、肝脂質(zhì)含量和脂肪變性、氣球樣變等組織學(xué)特征。從表1和表2中可以看出,TZDs不僅可降低肝臟的脂質(zhì)含量,而且可以改善肝組織的損傷。但在得出確切結(jié)論前,仍需要進行更多的研究來證實長期TZDs對肝損傷和NASH的治療作用。

2.2TZDs的副作用盡管TZDs可從多個角度治療NAFLD,但同時也有一些副作用,從一定程度上限制了TZDs在臨床的應(yīng)用,如因嚴(yán)重的肝毒性而被迫下市的曲格列酮。所幸的是,其他格列酮類的藥物如羅格列酮和吡格列酮均無產(chǎn)生肝功能障礙癥狀的副作用。

水腫是TZDs最常見的副作用,Berlie等[17]進行的Meta分析也發(fā)現(xiàn)TZDs與水腫成正相關(guān),其原因與腎臟排鈉功能和小腸絨毛離子轉(zhuǎn)運狀態(tài)改變、造成血容量增加及液體潴留有關(guān),但TZDs引起的水腫并不嚴(yán)重,且使用利尿劑可以預(yù)防和快速改善水腫。但TZDs與心衰之間有強相關(guān)性,在一項Teleo分析中發(fā)現(xiàn),在使用TZDs 2.2年的患者中,每50人就有1人發(fā)生心衰[18],基于此原因,美國心臟協(xié)會和美國糖尿病協(xié)會不推薦有高心臟病風(fēng)險的患者使用TZDs。而且,TZDs治療可通過增加骨髓中脂肪生成,使骨密度降低,增加骨折的風(fēng)險。TZDs可使患者體重增加,這是糖尿病的一個危險因素,但TZDs引起的肥胖與胰島素敏感性增加無關(guān),而與皮下脂肪組織堆積和脂肪重新分布有關(guān)。

表1　TZDs治療2型糖尿病患者對肝脂質(zhì)蓄積的改善情況

2.3TZDs治療NAFLD的可能機制TZDs是過氧化酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的激動劑,而PPARγ是調(diào)控糖脂代謝的重要受體。PPARγ受TZDs激活后,可降低脂肪分解,增加脂肪組織中脂肪酸攝取和儲存能力,導(dǎo)致脂肪組織的體積和重量上升,TZDs對脂肪組織的效應(yīng)可防止肝臟等胰島素敏感組織FFA脂毒性的損傷。

TZDs不僅可減少脂肪因子的產(chǎn)生,也能減少TNF-α等前炎癥因子的產(chǎn)生,而TNF-α是與肝臟脂肪變性和纖維化密切相關(guān)的。脂聯(lián)素是一種可以抑制炎癥的脂肪因子,在對患有Ⅱ型糖尿病的動物和人的研究中,發(fā)現(xiàn)TZDs可上調(diào)脂聯(lián)素的合成,脂聯(lián)素可通過活化AMPK來促進脂肪酸氧化分解,更可通過調(diào)控乙酰輔酶A羧化酶、PGC-1α來減少脂質(zhì)蓄積。因此,脂聯(lián)素可能是TZDs減少肝臟脂肪蓄積的途徑之一。

表2　TZDs對NASH治療效果的部分臨床研究

注:無顯著改善(NS)

3展望

肝臟脂肪變性是飲食、代謝系統(tǒng)、脂肪組織、肝臟等多因素相互作用的結(jié)果,但它確切的病因仍未闡明。所以目前尚未有可以專門針對NAFLD進行治療的藥物。鑒于肝臟脂質(zhì)沉積和代謝系統(tǒng)的相關(guān)性,人們把目光放在以TZDs為代表的胰島素增敏劑上,希望它能夠成為一個治療突破口。TZDs可通過調(diào)控肝臟中脂聯(lián)素等一些代謝相關(guān)的基因表達而改善NAFLD。但TZDs的治療可能同時帶來一些副作用,故有必要研發(fā)新的、特異的PPARγ激動劑來改善這種情況。現(xiàn)有MBX-102、INT131等對PPARγ有高親和力的藥物出現(xiàn),但遠未進入臨床應(yīng)用階段,故要尋找對NAFLD治療效果明確的藥物,仍需進行進行大量動物及臨床研究來觀察長期療效。

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(收稿日期:2014-12-05)

文章編號1004-0188(2015)03-0336-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.03.043

中圖分類號R 575.29

文獻標(biāo)識碼A

通訊作者:茍仲勇,E-mail:1106808684@qq.com