李宏良

(江蘇省丹陽人民醫(yī)院感染科，江蘇 丹陽　212300)

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黃連素聯(lián)合益肝靈治療代謝綜合征合并非酒精性脂肪性肝炎的臨床觀察

李宏良

(江蘇省丹陽人民醫(yī)院感染科，江蘇 丹陽212300)

摘要:目的研究黃連素(鹽酸小檗堿，Berberine ，BBR)聯(lián)合益肝靈對代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)合并非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)的療效和安全性。方法將96例符合MS合并NASH診斷標準的患者，按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，治療組用黃連素和益肝靈治療，對照組用阿卡波糖和益肝靈治療，療程均為3個月。在治療前后分別檢測C-反應蛋白(C-RP)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)和肝功能(GGT、ALT、AST)。結果經3個月治療后，兩組患者的C-RP、HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI、血脂和肝功能均有不同程度的改善，但治療組明顯優(yōu)于對照組，(P<0.01或P<0.05)，兩組的總有效率分別為85.4%和60.4%，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P< 0.05) 。結論我們的研究結果表明，黃連素聯(lián)合益肝靈治療MS合并NASH是有效、安全、可靠的，并且費用低廉，值得進一步推廣應用。

關鍵詞:代謝綜合征；非酒精性脂肪性肝炎；黃連素；胰島素抵抗

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代謝綜合征(metabolicsyndrome，MS)患者肝臟的一種多發(fā)性表現(xiàn)，而NAFLD患者又多具有MS各組分集聚的特征，其死亡的主要病因為惡性腫瘤、動脈硬化性心血管疾病和肝硬化[1-2]，NASH不但是目前發(fā)生肝纖維化常見而又重要的病因，而且其一旦發(fā)生肝硬化，預后未必好于酒精或病毒引起的肝硬化[3]；而MS病情如未能有效控制，則往往容易并發(fā)心腦血管疾病。根據(jù)資料顯示，黃連素不僅有降低血糖、降低血脂等多種藥理作用，還能不同程度地延緩糖尿病及其所致的相關并發(fā)癥，故我們選用黃連素聯(lián)合益肝靈對48例代謝綜合征合并非酒精性脂肪性肝炎患者，進行了臨床療效和安全性觀察，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

選擇2011年12月—2014年3月在江蘇省丹陽人民醫(yī)院肝病專科門診就診的96例MS合并NASH患者，按照患者就診順序從小到大進行數(shù)字編號，然后采用隨機數(shù)字表法，對應的隨機數(shù)字為奇數(shù)的放入治療組(48例)，偶數(shù)的放入對照組(48例)。治療組48例中男20例，女28例；年齡25～58歲，平均(31.6±8.2)歲；病程8個月～3.2年，平均(2.2±1.3)年。對照組48例中男19例，女29例；年齡24～59歲，平均(32.3±7.3)歲；病程9個月～3.3年，平均(2.3±1.3)年。兩組患者的年齡、性別、體質量、腰圍/臀圍比、病情、病程及各項臨床觀察項目的結果均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。西醫(yī)診斷標準：(1)MS參照中華醫(yī)學會糖尿病分會(CDS) (2004年)建議代謝綜合征的診斷標準[4]，具備以下4個組成成分中的3項或全部者：超重或肥胖：BMI≥25kg·m-2。高血糖FPG≥6·1mmol·L-1和(或)2hPG≥7·8mmol·L-1和(或)已確診為糖尿病并治療者。高血壓:SBP/DBP≥140/90mmHg和(或)已確診為高血壓并治療者。血脂紊亂：空腹血TG≥1.70mmol·L-1和(或)空腹血HDL-C<0·9mmol·L-1(男)，<1.0mmol·L-1(女)。(2)NASH采用中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006年2月修訂診斷標準[5]：(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g。(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病。(3)除原發(fā)疾病臨床床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征。(4)可有體重超重和(或)內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關組分。(5)血清轉氨酶和γ-谷氨酰轉肽酶水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 增高為主。(6)影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標準。最后全部患者都愿意參加本臨床試驗，接受治療配合進行相關檢查及隨訪，并自愿簽署治療知情同意書。

2方法

2.1治療方法治療組給予口服黃連素(南京白敬宇制藥有限責任公司,國藥準H32023081, 每片100mg)每次3片，每天3次，益肝靈(江蘇中興藥業(yè)有限公司，國藥準字Z320200090，每片38.5mg)每次2片，每天3次；對照組服用阿卡波糖(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，中國北京，國藥準字H20103164, 每片50mg)每次2片，每天3次，益肝靈每次2片，每天3次。兩組患者都連續(xù)服藥3個月，且停用其他一切中西藥物。

2.2觀察項目和方法每月一次觀察并記錄患者癥狀、體征和治療反應的變化，治療前后分別檢測C-反應蛋白(C-RP) 、糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹胰島素(FINS)和血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬門氨酸氨基轉移酶(AST)。采用速率數(shù)射比濁法檢測C-RP，儀器是美國德靈公司生產的BN-100，試劑也用該公司產品；用美國杜邦Rxl全自動生化分析儀檢測其余項目。計算胰島素抵抗指數(shù)，則依據(jù)穩(wěn)態(tài)模式評估法，(HOMA-IR)=FBG(mmol·L-1)×FINS(mU·L-1)/22.5。

2.3評價療效標準按照(2002版)《中藥新藥臨床研究指導原則》執(zhí)行[6]。臨床治愈：臨床癥狀明顯或基本消失,證候積分下降≥95%，實驗室各項檢測指標基本恢復正常，肝臟超聲積分也基本恢復正常。顯效：臨床癥狀明顯好轉,證候積分下降在71%~94%之間，超聲積分至少有3項,且每項比治療前下降≥2分，GGT、ALT下降在51%~94%之間、血脂下降在21%~40%之間。有效：臨床癥狀好轉, 證候積分下降在30%~50%之間，GGT、ALT下降在30%~50%之間、血脂下降在20%~30%之間。無效：病情好轉指標未達到上述標準或病情反而加重者。中醫(yī)證候積分標準：按各臨床癥狀的輕、中、重程度分別計1、2、3分(例如肝區(qū)刺痛或脹痛，偶有計1分,常有計2分,持續(xù)計3分)。計算公式(尼莫地平法)： 治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

3結果

3.1治療后兩組患者臨床療效的比較對照組臨床治愈7例，顯效8例，有效14例，總有效率為60.4%；治療組臨床治愈10例，顯效16例，有效15例，總有效率為85.4%。治療組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　治療后兩組患者臨床療效的比較/例(%)

注：與對照組比較△P<0.05。

3.2兩組患者治療前后 HbA1C、FINS、FPG、2hPG 及IRI的比較表2示，對照組HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI比治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義,(P<0.01或P<0.05)；治療組HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI則比治療前下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義,(P均<0.01)。治療后兩組比較除FINS外，治療組FPG、2hPG、HbA1C、IRI均下降更明顯, 差異有統(tǒng)計學意義,(P均<0.05)。

注：與治療前比較，※P<0.05，※※P<0.01；與對照組比較△P<0.05，△△P<0.01。

3.3兩組患者治療前后肝功能的比較表3示，兩組患者肝功能所有指標均比治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義,(P均<0.01)治療后兩組比較，所有指標 (P<0.05或P<0.01)，差異有統(tǒng)計學意義。

注：※P<0.05，※※P<0.01；△P<0.05，△△P<0.01。

3.4兩組患者治療前后血脂的比較表4示，治療后兩組患者TG、TC、LDL-C均顯著下降，而HDL-C明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。兩組患者比較TG、TC、HDL-C、LDL-C,差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05或P<0.01)。

注：※P<0.05，※※P<0.01；△P<0.05，△P<0.01。

3.5毒副反應經臨床嚴密細致觀察，治療組個別患者出現(xiàn)大便干結或便秘，對照組中少數(shù)患者有腹脹，適量減少各自的藥物劑量,就能明顯緩解或消除不良反應，絕大部分患者均未發(fā)生明顯的嚴重的毒副反應。

4討論

MS即胰島素抵抗代謝綜合征(IRMS)，亦可謂X綜合征，是因為胰島素抵抗(IR)引發(fā)的一系列臨床、生化、體液代謝失常，以多種代謝性疾病合并出現(xiàn)為臨床特點的一組臨床癥候群。脂肪肝是遺傳-環(huán)境-代謝應激相關因素所致的以肝細胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征，現(xiàn)已被納入代謝綜合征疾病譜，脂肪肝也是IR和代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)；反之無論何種原因所致的脂肪肝，其本身亦起到促進胰島分泌胰島素和加劇胰島素抵抗的作用，從而形成相互影響互為因果的惡性循環(huán)。在NAFLD研究中，“2次打擊學說”已被廣泛接受，第1次打擊來自IR，而脂質過氧化反應增加引起的慢性氧化應激，即謂第二次“打擊”，IR也可作為“2次打擊”參與疾病進展，顯而易見IR也是NAFLD發(fā)病機制及其全過程的中心環(huán)節(jié)。肝臟又是糖和脂代謝紊亂狀態(tài)下，最易受累及的重要臟器。最近一項研究表明代謝綜合征患者與正常人相比有4~11倍發(fā)展到NAFLD的風險[7]。所以我們必須重視MS合并NASH的診斷和治療，這樣不但能提高NAFLD的療效，防治進展性肝病；而且還能同時異病同治，提高防治糖尿病及心腦血管病的療效。

隨著對BBR藥理機制不斷地深入研究，現(xiàn)有越來越多的實驗及臨床研究證實BBR不僅具有降低血糖、降低血脂、抗炎、抗氧化及改善IR的作用，還能不同程度地改善心血管及腎臟等病變。我們的研究結果表明：首先，BBR能明顯降低HbA1C、FINS、FPG、2hPG、IRI，顯示了其不但有良好的減少空腹血糖及胰島素、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白作用，而且還有明顯改善MS和NASH發(fā)病機制及其全過程的中心環(huán)節(jié)IR的功能；其次，BBR調節(jié)血脂的功效也相當突出，尤其是降低TG、TC、LDL-C的同時，還提升HDL-C。于是血糖、血脂的紊亂得以糾正，同時IR得以減輕，乃至恢復正常，打破并切斷它們之間相互影響互為因果的惡性循環(huán)。再次，BBR還通過顯著降低血清及血清各炎癥標志物水平等作用[8]；通過增強胰島素敏感性，抑制糖基化-氧化應激反應，下調炎性細胞因子，調節(jié)糖代謝和減輕肝臟的炎癥[9-10]，總而言之BBR通過對患者各種不同系統(tǒng)和環(huán)節(jié)的治療和調整，來改善并恢復這些患者的內環(huán)境，使患者得以康復。所以我們認為BBR對MS合并NASH患者的療效，是多層次、多途徑、多靶點、多方位的。另外眾所周知黃連素有兩大副作用(1)患者服用后易發(fā)生大便干結或便秘;(2)容易發(fā)生腸道菌群失調和紊亂，故我們在研究過程中，特別注意觀察這兩大副作用的臨床表現(xiàn)，可喜的是僅個別患者出現(xiàn)大便干結或便秘，只要適量減少各自的藥物劑量，就能明顯緩解或消除，不影響患者的治療；至于第2個副作用，經過我們嚴密觀察，無1例發(fā)生，這與胡江的研究結果一致，黃連素對Ⅱ型糖尿病患者腸道菌群無顯著影響[11]。

與BBR多層次、多途徑、多靶點、多方位的藥理機制相比，阿卡波糖的藥理作用明顯要少得多，我們的研究結果也明確證實了這一點，治療組的療效明顯優(yōu)于對照組。另外我們還必須特別強調的是，BBR費用很低，約是阿卡波糖的0.037%，這尤其突出和誘人。

益肝靈含水飛薊素益肝滋腎，解毒祛濕，對急慢性肝炎、早期肝硬化、中毒性肝炎、脂肪肝及藥物中毒性肝損傷及酒精性肝損害均有較好的療效，與黃連素聯(lián)合治療MS合并NASH更是珠聯(lián)璧合相得益彰，我們認為黃連素聯(lián)合益肝靈治療MS合并NASH療效好、安全性高、毒副作用少、費用低，值得進一步深入研究和大力推廣。

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Observation of the clinical effects of berberine combined with

Yi-gan-Ling in the treatment of metabolize syndrome

with nonalcoholic steatohepatitis

LI Hong-liang

(DepartmentofInfectious,ThePeople’sHospitalofDanyang,Danyang,Jiangsu212300,China)

Abstract:ObjectiveTostudytheefficacyandsafetyofberberinecombinedwithYi-Gan-Linginthetreatmentofmetabolizesyndromecomplicatedwithnon-alcoholicsteatohepatitis.Methods96patientswithmetabolizesyndromecomplicatedwithnon-alcoholicsteatohepatitisweredividedintotreatmentgroupandcontrolgroupbyrandomnumbertablemethod,withtreatmentgrouptakingberberinecombinedwithYi-Gan-LingandcontrolgrouptakingacarbosecombinedwithYi-Gan-Ling.Bothgroupsweretreatedforthreemonths.SerumC-RP,HbA1C,FINS,FPG, 2hPG,bloodlipidsandliverfunctionwereexaminedbeforeandaftertreatment.ResultsAfterthree-monthtreatment,C-RP,HbA1C,FINS,FPGetc.wereallimprovedinbothgroups,buttreatmentgroupwassuperiortocontrolgroup(P<0.01orP<0.05).Thetotaleffectiverateswere85.4%and60.4%intreatmentandcontrolgroup,respectively,withsignificantdifferences(P< 0.05).ConclusionsOurresultsshowthatcombinationofberberinewithYi-Gan-Linginthetreatmentofmetabolizesyndromecomplicatedwithnon-alcoholicsteatohepatitisisefficacious,safe,reliableandlow-cost.Itdeservespopularization.

Keywords:Metabolizesyndrome;non-alcoholicsteatohepatitis;berberine;insulinresistance

(收稿日期：2014-05-11，修回日期：2014-09-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.052