蘇漢中，張善堂，陳衛(wèi)東，唐麗琴，童　彤，邱　蕾

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥　230012；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥　230001)

?

◇綜述◇

群體藥動(dòng)學(xué)及其應(yīng)用研究進(jìn)展

蘇漢中1,2，張善堂2，陳衛(wèi)東1，唐麗琴2，童彤2，邱蕾1,2

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥230012；2.安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230001)

摘要:概述了群體藥動(dòng)學(xué)的研究方法，著重介紹了群體藥動(dòng)學(xué)的原理、步驟及應(yīng)用。近年來(lái)群體藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用范圍不斷拓寬，極大地推進(jìn)了個(gè)體化用藥的發(fā)展，已成為臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的重要手段。

關(guān)鍵詞:群體藥動(dòng)學(xué)；NONMEM法；研究進(jìn)展

群體藥動(dòng)學(xué)(population pharmacokinetics，PPK)以群體為對(duì)象，分析同一群體的所有數(shù)據(jù)，將傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)理論和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型相結(jié)合，以群體動(dòng)力學(xué)參數(shù)的群體均值和方差研究不同的變異。傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)以個(gè)體為研究對(duì)象，需掌握個(gè)體的用藥詳細(xì)數(shù)據(jù)，要求嚴(yán)格按取樣時(shí)間頻繁取血，在臨床實(shí)際工作中開展存在著一定難度。與傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)相比，群體藥動(dòng)學(xué)中收集的個(gè)體患者的相關(guān)藥動(dòng)學(xué)信息代表的是整個(gè)用藥群體，患者的數(shù)據(jù)比健康志愿者的更具臨床意義，且單個(gè)患者的取血樣點(diǎn)少，更易在臨床實(shí)際工作中開展。另外，群體藥動(dòng)學(xué)可通過(guò)考察人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、病理生理學(xué)及合并用藥等因素來(lái)解釋變異，可為個(gè)體化用藥提供重要參考。近年來(lái)群體藥動(dòng)學(xué)得到了迅速發(fā)展，在新藥研究、治療藥物監(jiān)測(cè)與個(gè)體化用藥方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

1群體藥動(dòng)學(xué)方法學(xué)研究進(jìn)展

群體藥動(dòng)學(xué)研究的是臨床上接受相關(guān)藥物治療的患者群體中血藥濃度的變異性，研究藥物在體內(nèi)過(guò)程的群體規(guī)律。利用患者群體的零散血藥濃度數(shù)據(jù)，計(jì)算群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值，再對(duì)患者制定給藥方案，從而指導(dǎo)個(gè)體化用藥。如大多數(shù)由腎臟代謝的藥物，在用藥劑量相同的情況下，腎功能衰竭患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度要比腎功能正常的患者的顯著增高。群體藥動(dòng)學(xué)所做的就是試圖鑒別這些導(dǎo)致劑量-濃度關(guān)系發(fā)生改變的病理、生理因素以及改變的程度，并將這些改變與病例生理因素聯(lián)系起來(lái)，得到最佳模型，以此來(lái)修正用藥劑量或制定用藥方案。

1.1群體藥動(dòng)學(xué)主要研究方法目前，群體藥動(dòng)學(xué)的研究方法主要有：?jiǎn)渭兗鄯?naive pooled data approach,NPD)、傳統(tǒng)二步法(traditional standard two stage method,STS)、迭代二步法(iterative two stage method,ITS)、吉布斯取樣法(Gibbs sampler,GS)、非參數(shù)期望極大值法(nonparametric expectation maximization algorithm, NPEM)以及非線性混合效應(yīng)模型法(nonlinear mixed effect model method, NONMEM)。

1.1.1單純集聚法單純集聚法將所有藥時(shí)數(shù)據(jù)集中取平均值，再采用非線性最小二乘法進(jìn)行擬合。因此，所得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不能體現(xiàn)個(gè)體間的差異，對(duì)參數(shù)的估計(jì)較為粗略，因此其臨床使用價(jià)值不大。

1.1.2傳統(tǒng)二步法傳統(tǒng)二步法分為兩步，第一步利用得到的藥時(shí)數(shù)據(jù)計(jì)算單個(gè)個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，第二步再計(jì)算出各參數(shù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，并以此作為其他病人用藥的依據(jù)。此法需要對(duì)受試者進(jìn)行密集采樣，因此也難以在臨床實(shí)際工作中開展。

1.1.3迭代二步法迭代二步法是根據(jù)上述兩種方法獲得的或者根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)建立群體預(yù)模型。然后將這些近似的參數(shù)作為所有患者個(gè)體化參數(shù)貝葉斯法(Bayesian)估定值，以新的個(gè)體參數(shù)重新計(jì)算得到的群體參數(shù)作為新的近似群體值，再經(jīng)Bayesian法估定步驟以得到更準(zhǔn)確的個(gè)體參數(shù)，如此重復(fù)直至新老近似值的差值為零[1]。

1.1.4吉布斯取樣法此法可用于較廣范圍的復(fù)雜模型，不需要計(jì)算出確切的或近似的參數(shù)估定值，而是通過(guò)吉布斯取樣的計(jì)算方法對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)給出一系列模擬值，將這些值重新組成每一參數(shù)的概率，并通過(guò)簡(jiǎn)化求出確切的參數(shù)或該參數(shù)的值域。

1.1.5非參數(shù)期望極大值法非參數(shù)期望極大值法適用于多種概率分布，將藥動(dòng)學(xué)參數(shù)看成參數(shù)值在一定范圍內(nèi)的群體集聚，以確定群體參數(shù)估算值的概率分布和概率密度。

1.1.6非線性混合效應(yīng)模型法NONMEM法由Sheiner于20世紀(jì)70年代正式提出，是群體藥動(dòng)學(xué)與合適的數(shù)學(xué)/統(tǒng)計(jì)方法結(jié)合，運(yùn)用非線性混合效應(yīng)模型，估算群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。因?yàn)镹ONMEM法是目前群體藥動(dòng)學(xué)最常用的方法，所以將在下面詳細(xì)介紹。

1.2非線性混合效應(yīng)模型法NONMEM的主要步驟包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集、模型建立分析和模型驗(yàn)證。

1.2.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵行“藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(good clinical practice,GCP)”和“藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(good laboratory practice,GLP)”。在進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)研究之前應(yīng)明確研究目標(biāo)，了解模型的定性方面以及初步的藥代動(dòng)力學(xué)信息，如藥物的主要清除途徑等。研究應(yīng)建立起一個(gè)靈敏、專一的血藥濃度檢測(cè)方法。

1.2.2數(shù)據(jù)采集應(yīng)可能地收集每個(gè)患者的用藥相關(guān)數(shù)據(jù)和相關(guān)信息。用藥相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)包括用藥方案、劑量、給藥途徑、采樣時(shí)間、合并用藥信息等，這是建模的基礎(chǔ)。患者相關(guān)信息主要是人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，包括性別、年齡、體重、身高等；以及病理生理數(shù)據(jù)，包括臨床檢驗(yàn)結(jié)果、重要臟器功能等。

1.2.3模型建立與分析對(duì)于收集到的數(shù)據(jù)的處理主要包括數(shù)據(jù)集合和編輯、處理缺失數(shù)據(jù)和異常值以及利用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)管理。非線性混合效應(yīng)模型由藥動(dòng)學(xué)模型、固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型組成。

首先應(yīng)建立初始藥動(dòng)學(xué)模型，此處與傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)基本一致，可根據(jù)實(shí)際情況選用。常用的藥動(dòng)學(xué)模型有房室模型(一室、二室或三室等)和米曼模型(Michaelis-Menten Model)。也可通過(guò)查閱歷史文獻(xiàn)選擇已報(bào)道的藥動(dòng)學(xué)模型[2]；或進(jìn)行密集采樣，用傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)方法擬合模型[3]；也可對(duì)常見(jiàn)模型進(jìn)行驗(yàn)證，根據(jù)目標(biāo)函數(shù)值(objective function value,OFV)的大小選擇最佳模型[4]。

固定效應(yīng)模型考察的是固定效應(yīng)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。常用的方法為POSTHOC與有序遞加法以及向前包容法(forward inclusion)/向后遞減法(backward elimination)。

(1)有序遞加法:首先建立不包含任何固定效應(yīng)參數(shù)的最簡(jiǎn)模型，利用NONMEM程序的POSTHOC選項(xiàng)運(yùn)用Bayesian原理得出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，將考察的固定效應(yīng)對(duì)各參數(shù)作散點(diǎn)圖，然后根據(jù)最小準(zhǔn)則(Akaike information criterion)來(lái)選擇固定效應(yīng)加入到基礎(chǔ)模型中，通過(guò)假設(shè)檢驗(yàn)建立最終回歸模型[5]。芮建中等[6]采用此法優(yōu)化苯妥英個(gè)體給藥方案，并認(rèn)為利用大樣本的群體數(shù)據(jù)，NONMEM-POSTHOC法能在復(fù)雜的混合效應(yīng)模型中快速搜尋到理想的群體和個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，僅一點(diǎn)反饋就可獲得較滿意的優(yōu)化參數(shù)。

(2)向前包容法/向后遞減法：更多見(jiàn)于文獻(xiàn)資料中。向前包容值以ΔOFV大小為標(biāo)準(zhǔn)，在最簡(jiǎn)模型基礎(chǔ)上加入有顯著意義的固定效應(yīng)參數(shù)，得出全量回歸模型；然后再向后遞減，逐一將其中一固定效應(yīng)設(shè)為0，再通過(guò)ΔOFV排除無(wú)顯著意義的固定效應(yīng)，得出最終回歸模型[7-8]。

隨機(jī)效應(yīng)模型包括個(gè)體間變異(inter-individual variation)和個(gè)體內(nèi)變異(intra-individual variation，也稱殘差變異)。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體間變異可依據(jù)情況采用指數(shù)隨機(jī)效應(yīng)、邏輯比例的附加隨機(jī)效應(yīng)或者Box-Cox轉(zhuǎn)換隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估[9]。個(gè)體間變異和殘差變異可選擇加法、比例、指數(shù)及混合模型來(lái)描述。

1.2.4模型驗(yàn)證模型驗(yàn)證的目的在于評(píng)價(jià)建立的群體模型是否可以很好地描述驗(yàn)證數(shù)據(jù)組。模型驗(yàn)證的方法可分為外部驗(yàn)證法和內(nèi)部驗(yàn)證法。目前關(guān)于最適合群體藥動(dòng)學(xué)模型的驗(yàn)證方法還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，通常驗(yàn)證方法的選擇取決于分析的目標(biāo)。外部驗(yàn)證指使用未用于建模的數(shù)據(jù)組來(lái)驗(yàn)證模型，這是最嚴(yán)格的方法[10]。內(nèi)部驗(yàn)證包括數(shù)據(jù)分割法和重新取樣法(交叉驗(yàn)證法、刀切法和自舉法)。

(1)數(shù)據(jù)分割法：從數(shù)據(jù)中隨機(jī)抽取一部分?jǐn)?shù)據(jù)作為建模數(shù)據(jù)(通常為總數(shù)據(jù)的三分之二)，剩余數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證組。在通過(guò)驗(yàn)證后，應(yīng)把兩部分?jǐn)?shù)據(jù)綜合后建立最終模型[11]。

(2)交叉驗(yàn)證法：將原數(shù)據(jù)庫(kù)作為總體擬合獲得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，隨后將數(shù)據(jù)等分，每次使用其中部分進(jìn)行擬合，將所得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與原數(shù)據(jù)庫(kù)的進(jìn)行比較[12]。

(3)刀切法：從建模組數(shù)據(jù)中每次剔除一個(gè)樣本，建立一個(gè)新的數(shù)據(jù)文件，在用已建模型計(jì)算，比較剔除前后結(jié)果的差異，重復(fù)進(jìn)行[11，13]。

(4)自舉法：其基本過(guò)程是從原始數(shù)據(jù)中重新采樣，產(chǎn)生新的自舉樣本，重復(fù)多次，用統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算各參數(shù)。由于倫理學(xué)或條件限制導(dǎo)致樣本量有限的情況下，特別適合運(yùn)用自舉法[5，14]。

2群體藥動(dòng)學(xué)的臨床應(yīng)用

2.1指導(dǎo)個(gè)體化用藥個(gè)體化用藥就是根據(jù)病人特點(diǎn)，因人而異制定給藥方案，從而提高療效、降低藥物毒副作用。NONMEM法考慮了固定效應(yīng)及隨機(jī)效應(yīng)等各種因素，尤其適用于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。較常采用的方法是先通過(guò)NONMEM法計(jì)算出群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，再結(jié)合Bayesian反饋法估算出個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。NONMEM-POSTHOC法，具有群體數(shù)據(jù)的擴(kuò)充性、混合效應(yīng)模型的復(fù)雜性和可變性、以及較廣泛的實(shí)用性[6]。目前群體藥動(dòng)學(xué)的研究范圍不斷拓寬，主要包括免疫抑制劑、抗癲癇藥物、抗菌藥物、抗腫瘤藥物、心血管系統(tǒng)藥物以及呼吸系統(tǒng)藥物等。在對(duì)同一藥物進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)分析時(shí)，由于數(shù)據(jù)提供的信息不同，研究可能會(huì)采用不同的模型類型，對(duì)固定效應(yīng)的選擇結(jié)果也可能有所不同[15-16]。

2.1.1免疫抑制劑免疫抑制劑能夠抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞的增殖和功能，從而降低抗體免疫反應(yīng)。此類藥物治療窗范圍狹窄，個(gè)體差異大，近年來(lái)運(yùn)用群體藥動(dòng)學(xué)方法進(jìn)行臨床藥物監(jiān)測(cè)及指導(dǎo)用藥方案已成為主流。Woillard[4]等收集了73例腎移植患者資料，選用一級(jí)吸收的二房室模型，運(yùn)用NONMEM法建立模型，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用該模型和藥后0、1、3 h的他克莫司血藥濃度測(cè)定，可準(zhǔn)確估算他克莫司藥時(shí)曲線，用于臨床實(shí)際工作。Wilhelm AJ等人對(duì)造血干細(xì)胞移植患者的環(huán)孢素用藥情況進(jìn)行了群體藥動(dòng)學(xué)研究，回顧性調(diào)查了20例進(jìn)行了HSCT的患者資料，采用了一級(jí)吸收的二房室模型，用NONMEM程序估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清除率、中央室表觀分布容積和生物利用度對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著影響。所建立的方法可輕易準(zhǔn)確地運(yùn)用于臨床[17]。

2.1.2抗癲癇藥物國(guó)內(nèi)外對(duì)抗癲癇藥物的群體藥動(dòng)學(xué)研究已有一段時(shí)間，研究的藥物主要有苯妥英、卡馬西平、丙戊酸等。王化明等[18]在對(duì)丙戊酸的群體藥動(dòng)學(xué)研究中，回顧性收集111例癲癇患者數(shù)據(jù)資料，隨機(jī)分為建模組和驗(yàn)證組，運(yùn)用NONMEM法建立PPK模型。最終模型包含了日用藥劑量(DDO)及CYP2A6基因型，最終模型精度良好，作者認(rèn)為用于臨床實(shí)踐還應(yīng)擴(kuò)大樣本量、多中心的實(shí)驗(yàn)研究。陸姝等[19]運(yùn)用NONMEM法對(duì)服用卡馬西平的癲癇患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)年齡、每日服藥劑量及體質(zhì)量對(duì)清除率有顯著影響，建立模型。所建模型預(yù)測(cè)性能良好，可用于患者用藥劑量調(diào)整，優(yōu)化臨床個(gè)體化給藥方案。

2.1.3抗菌藥物隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和醫(yī)療水平的不斷提高，可供臨床選用的抗菌藥物越來(lái)越多，隨之而來(lái)的抗菌藥物不合理使用情況也日趨嚴(yán)重。對(duì)此類藥物進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)研究，可促進(jìn)合理應(yīng)用抗菌藥物。Inciardi等[20]對(duì)慶大霉素進(jìn)行了群體藥動(dòng)學(xué)研究，共收集28例血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤患者的數(shù)據(jù)，采用非參數(shù)法進(jìn)行分析，研究了兩類患者的清除率及表觀分布容積的結(jié)合和邊界概率分布。非參數(shù)法也可較方便地運(yùn)用臨床稀疏數(shù)據(jù)估算群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。夏東亞等[21]對(duì)肌注妥布霉素的患者進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)研究，采用迭代二步法估算妥布霉素的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)表觀分布容積與體重呈正相關(guān)，清除率與肌酐清除率呈正相關(guān)，且當(dāng)年齡大于50歲時(shí)，清除率下降。

2.1.4抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物在體內(nèi)代謝往往個(gè)體差異較大，且藥物濃度與療效和不良反應(yīng)密切關(guān)聯(lián)，因此對(duì)這類藥物進(jìn)行PPK研究，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥十分必要[22]。Géraldine等對(duì)使用卡巴他賽的晚期實(shí)體瘤患者進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)清除率與體表面積以及腫瘤類型存在顯著相關(guān)性[8]。張國(guó)偉等[23]以接受多西他賽靜脈滴注的腫瘤患者為研究對(duì)象，運(yùn)用NONMEM程序進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)分析，自舉法重復(fù)抽樣進(jìn)行模型內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果認(rèn)為患者體表面積、白蛋白和肝功能對(duì)清除率有顯著影響。

2.1.5心血管系統(tǒng)藥物心腦血管疾病是常見(jiàn)的兩種嚴(yán)重疾病，心血管藥物的研究一直受到很大的重視，發(fā)展很快，臨床應(yīng)用藥物眾多。陳榮等[24]應(yīng)用NONMEM軟件計(jì)算口服地高辛的老年心衰患者的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值，建立了基本模型和最終模型，并運(yùn)用內(nèi)部驗(yàn)證法進(jìn)行驗(yàn)證。最終結(jié)果表明性別、間接膽紅素、單位給藥劑量及血清肌酐值影響清除率，體質(zhì)量、總劑量及間接膽紅素影響分布容積。Huang 等[25]對(duì)中國(guó)健康男性成年志愿者進(jìn)行氨氯地平的群體藥動(dòng)學(xué)研究，選擇一級(jí)吸收二房室模型，運(yùn)用NONMEM法建立最終全量模型，模型的個(gè)體內(nèi)差異比之前文獻(xiàn)報(bào)道的模型低，原因可能是研究的對(duì)象是健康的志愿者。

2.1.6呼吸系統(tǒng)藥物劉晶等[26]用NONMEM軟件對(duì)18名中國(guó)健康男性志愿者單劑量口服不同劑型鹽酸氨溴索60 mg后的群體藥動(dòng)學(xué)行為進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)有顯著影響的協(xié)變量，采用自舉法進(jìn)行驗(yàn)證，模型基本穩(wěn)定。因受試對(duì)象的原因，此模型的應(yīng)用范圍還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。Blake等[27]對(duì)使用丙酸氟替卡松的幼兒進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)研究，并對(duì)比了運(yùn)用吸藥輔助器和面具兩種不同給藥方式進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種儀器的生物利用度存在顯著差異。

2.1.7其他群體藥動(dòng)學(xué)的研究領(lǐng)域近年來(lái)得到極大拓寬，還包括對(duì)抗病毒、瘧疾、真菌的抗感染藥物、治療精神病類藥物以及減肥藥物等等。群體藥動(dòng)學(xué)的研究可為其臨床藥物監(jiān)測(cè)、個(gè)體化用藥提供重要的理論依據(jù)。

2.2生物利用度研究在藥動(dòng)學(xué)模型中加入生物利用度(F)參數(shù)，利用NONMEM法估算藥物在患者體內(nèi)的生物利用度F值及其個(gè)體化差異。NONMEM法與經(jīng)典方法具有良好的一致性，可以為藥物生物利用度評(píng)價(jià)提供新的更加簡(jiǎn)捷和方便的數(shù)據(jù)分析途徑，能為全面、綜合地評(píng)價(jià)兩種制劑的生物等效性提供更多的信息[28]。

2.3新藥研發(fā)在新藥研發(fā)過(guò)程中，運(yùn)用群體藥動(dòng)學(xué)可幫助闡明藥物輸入模式、患者特征和藥物代謝之間的定量關(guān)系。NONMEM法尤其適用于某些適應(yīng)性研究設(shè)計(jì)，例如劑量范圍研究。在新藥的Ⅲ臨床試驗(yàn)中運(yùn)用群體藥動(dòng)學(xué)研究，可提高藥物的有效性和安全性，對(duì)特殊群體(如老年群體)來(lái)說(shuō)也可獲得更多的信息。NONMEM法在新藥上市后研究(Ⅳ期臨床試驗(yàn))時(shí)也可發(fā)揮作用。

3總結(jié)

群體藥動(dòng)學(xué)研究方法具有傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)研究方法所不具備的優(yōu)勢(shì)，能夠更好地考察各種因素來(lái)解釋變異，可為個(gè)體化用藥提供重要參考。目前，NONMEM法已成為群體藥動(dòng)學(xué)研究的主要研究方法。隨著個(gè)體化用藥治療在我國(guó)的快速發(fā)展，近年來(lái)群體藥動(dòng)學(xué)的應(yīng)用范圍也越來(lái)越廣，目前已成為臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的重要手段。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kerkhofs T,DerijksL,Ettaieb M,et al. Development of a Pharmacokinetic Model of Mitotane: Towards Personalized Dosing in Adrenocortical Carcinoma[J].Ther Drug Monit,2014,30(5):1-24.

[2]焦洋,廖建湘,焦正,等.卡馬西平在癲癇患兒中的群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥房,2011，22(30):2819-2821.

[3]Han N,Ha S,Yun H Y,et al. Population pharmacokinetic-pharmacogenetic model of tacrolimus in the early period after kidney transplantation[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2014,114(5):400-406.

[4]Woillard J, de Winter B,Kamar N,et al. Population pharmacokinetic model and Bayesian estimator for two tacrolimus formulations-twice daily Prograf and once daily Advagraf[J].Br J Clin Pharmacol,2011,71(3):391-402.

[5]Di Gialleonardo V,Signore A,Willemsen AT,et al.Pharmacokinetic modelling of N-(4-[(18)F]fluorobenzoyl)interleukin-2 binding to activated lymphocytes in an xenograft model of inflammation[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2012,39(10):1551-1560.

[6]芮建中,王莉,蔡明虹,等. NONMEM法優(yōu)化苯妥英個(gè)體用藥方案[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2000，16(4):277-279.

[7]周慧,張瑞麟,李忠東,等.腎移植患者術(shù)后口服環(huán)孢素A的群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2011，27(3):431-435.

[8]Géraldine MF,Yang D,Dorothée S. Population pharmacokinetics of cabazitaxel in patients with advanced solid tumors[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(3):681-692.

[9]Lena EF,Patanjali R,Mats OK,et al.Integrated Population Pharmacokinetic Analysis of Voriconazole in Children, Adolescents, and Adults[J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56(6):3032-3042.

[10] Gong Y,Chen Y,Li Q,et al.Population pharmacokinetic analysis of digoxin in chinese neonates and infants[J].J Pharmacol Sci,2014,125(2):142-149.

[11] 薛領(lǐng)，芮建中，張彥，等.造血干細(xì)胞移植患者他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2009,44(10):1145-1151.

[12] Colby E,Bair E.Cross-validation for nonlinear mixed effects models[J].J Pharmacokinet Pharmacodyn,2013,40(2):243-252.

[13] 牟靜,何秋毅,傅曉華,等.腎移植患者西羅莫司的群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥房,2012,23(10):886-869.

[14] Gong Y,Chen Y,Li Q,et al.Population pharmacokinetic analysis of digoxin in chinese neonates and infants[J].J Pharmacol Sci,2014,125,(2):142-149.

[15] 劉彬,王剛,李思,等.環(huán)孢素在再障患兒中的群體藥代/藥效學(xué)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2013,33(12):950-957.

[16] 張?chǎng)?張華,薛領(lǐng),等.再生障礙性貧血患兒的環(huán)孢素群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].藥學(xué)服務(wù)與研究,2012,12(3):212-216.

[17] Wilhelm AJ,Graaf PD, Veldkamp AI,et al.Population pharmacokinetics of ciclosporin in haematopoietic allogeneic stem cell transplantation with emphasis on limited sampling strategy[J].Br J Clin Pharmacol,2011,73(4):553-563.

[18] 王化明,賴萍,謝娟. 用NONMEM法建立癲癇患者丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)模型[J].今日藥學(xué),2012,22(1):1-6.

[19] 陸姝,焦洋,熊一嵐.非線性混合效應(yīng)模型法在卡馬西平治療兒童癲癇中的群體藥動(dòng)學(xué)應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(8):341-342.

[20] Inciardi JF,Batra KK.Nonparametric Approach to Population Pharmacokinetics in Oncology Patients Receiving Aminoglycoside Therapy[J].Antimicrob Agents Chemother,1993,37(5):1025-1027.

[21] 夏東亞,申曉環(huán).迭代二步法估算妥布霉素的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2001,36(5):328-330.

[22] 張媛媛，徐康康.三種檢測(cè)方法測(cè)定甲氨蝶呤血藥濃度的比較分析[J].安徽醫(yī)藥,2014,18(2):357-360.

[23] 張國(guó)偉,潘群雄,莊權(quán)權(quán),等.通過(guò)非線性混合效應(yīng)模型法建立多西他賽的群體藥動(dòng)學(xué)模型[J].世界臨床藥物,2012,33(12):734-738.

[24] 陳榮,夏宗玲.老年心衰患者口服地高辛群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2011,31(12):975-978.

[25] Huang X,Huang J,Li L,et al.Population pharmacokinetics of amlodipine in healthy Chinese adult male volunteers[J].Chin J Clin Pharmacol Ther,2011,16(12):1383-1390.

[26] 劉晶,尚德為,任宇鵬,等.鹽酸氨溴索在中國(guó)健康男性志愿者的群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2012,47(3):218-222.

[27] Blake K,Mehta R,Spencer T. Bioavailability of inhaled fluticasone propionate via chambers/masks in young children[J] Eur Respir J,2012,39(1):97-103.

[28] Seng Yue C,Gallicano K,Labbé L,et al.Novel population pharmacokinetic method compared to the standard noncompartmental approach to assess bioequivalence of iron gluconate formulations[J].J Pharm Pharm Sci,2013,16(3):424-440.

Review on population pharmacokinetics and its application

SU Han-zhong1,2,ZHANG Shan-tang2,CHEN Wei-dong1,et al

(1.AnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230012,China;2.AnhuiProvincialHospital,Hefei230001,China)

Abstract:In the article,the theory,steps and application of population pharmacokinetics was reviewed.The application range of population pharmacokinetics was expanded in recent years,which promoted the development of personalized medicine.Population pharmacokinetics had already become an important method of clinical pharmacokinetics research.

Key words:population pharmacokinetics;NONMEM;research progress

(收稿日期：2014-07-09，修回日期：2014-09-11)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.001

通信作者：張善堂，男，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail:zhangshantang@163.com

作者簡(jiǎn)介：蘇漢中，男，碩士研究生