名刊速讀/Research Express

肥胖的遺傳因素

Adam E. Locke, Bratati Kahali, Sonja I. Berndt, et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology.Nature, 2015,518(7538):197-206.

●欄目編輯——曲 伸

曲 伸 教授，博士生導(dǎo)師，留美博士后，浦江人才；上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院甲狀腺疾病研究所所長；Georgia大學(xué)客座教授；中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會、糖尿病學(xué)分會全國委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會全國委員，美國內(nèi)分泌學(xué)會專業(yè)委員會會員；《中華內(nèi)分泌代謝病雜志》編委；承擔(dān)國家自然基金等各類基金12項(xiàng),發(fā)表SCI文章60余篇，主、參編專著10余部；負(fù)責(zé)完成教育部自然科學(xué)二等獎，軍內(nèi)科技進(jìn)步三等獎，上海市醫(yī)學(xué)三等獎及自然科學(xué)三等獎各一項(xiàng)。

肥胖在全世界范圍內(nèi)的流行，給個人以及公共衛(wèi)生健康帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。肥胖的發(fā)生原因各異，特點(diǎn)不同，具有基因多態(tài)性，也是治療不得力的主要原因之一。肥胖的遺傳背景也越來越引起人們的重視，過去的少食多動的理論也收到了新的挑戰(zhàn)。近期的研究發(fā)現(xiàn)，個體間約40%～70%體重指數(shù)（BMI，常用于定義和評估肥胖）差異都被歸因于遺傳因素。之前至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)77個位點(diǎn)與肥胖有關(guān)。但更大部分的BMI基因變異仍未探知。此外，盡管之前有基因關(guān)聯(lián)研究結(jié)果顯示與肥胖易感性相關(guān)的生物途徑，但缺乏特定的基因證據(jù)解釋這些途徑。為擴(kuò)大探索BMI的易感基因，更好的了解肥胖基因?qū)W基礎(chǔ)，此研究進(jìn)行了目前為止關(guān)于BMI最大的GWAS薈萃分析。對多達(dá)125項(xiàng)研究的339,224名個體（322,154個歐裔以及17,072個非歐裔）的BMI進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究和Metabochip元分析。其中82項(xiàng)有GWAS結(jié)果，43項(xiàng)有Metabochip元分析結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了97個與BMI相關(guān)的位點(diǎn)（P＜5×10-8），其中56個是新發(fā)現(xiàn)的。與之前已知的位點(diǎn)相比，新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)通常具有較低的等位基因頻率和/或較小的效應(yīng)大小。有5個位點(diǎn)提供了幾個獨(dú)立關(guān)聯(lián)信號的明確證據(jù)，且這些位點(diǎn)中許多位點(diǎn)對其他代謝表型有顯著的影響。這97位點(diǎn)占BMI變異的2.7%，同時全基因組評估顯示常見的變異占BMI變異的20%以上。

此研究只使用嚴(yán)格的雙基因控制校正后的GWS單核苷酸多態(tài)（SNP），考慮到缺乏以家庭為基礎(chǔ)的人口分層分析，可能存在過度糾正相關(guān)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。研究人員比較性別、種族間以及跨越幾個橫截面數(shù)據(jù)的97個BMI相關(guān)的影響。之前兩個已被識別的位點(diǎn)是SEC16B和ZFP64，它們提供了男女性間肥胖異質(zhì)性的證據(jù)。這兩個位點(diǎn)均對女性的作用效果更強(qiáng)。NEGR1 和PRKD1則提供了歐裔和非裔人群間異質(zhì)性的顯著證據(jù)。而GBE1提供了歐裔和東亞人間異質(zhì)性的證據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)反映這些位點(diǎn)的異質(zhì)性，但多數(shù)可能是由于他們祖先聯(lián)動缺失平衡（LD）的差異所致。額外的異質(zhì)性分析探查確定TCF7L2對2型糖尿病人群的影響作用強(qiáng)于一般人群。

此外，發(fā)現(xiàn)平均每個增加BMI的等位基因會增加0.1單位（kg/m2）的BMI，相當(dāng)于一個160～180厘米的人增加260～320克。攜帶最多增加BMI等位基因（大于104）以及平均數(shù)目的增加BMI等位基因的145個人的平均BMI差異為1.8kg/m2，相對應(yīng)的，身高160～180cm的個體差異為4.5～5.8kg，此外，攜帶最少增加BMI等位基因（小于78）和平均數(shù)目等位基因的145個人的平均BMI差異為1.5kg/m2。從醫(yī)學(xué)上來說這種差異在誘發(fā)代謝疾病方面有很重要作用。

此研究的途徑分析表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)與肥胖的易感性有關(guān)，其中包括突觸功能、谷氨酸信號傳導(dǎo)、胰島素分析作用、能量代謝、脂肪生物學(xué)以及脂肪生產(chǎn)等。突觸可塑性與谷氨酸受體活性的途徑會對進(jìn)食和禁食產(chǎn)生相應(yīng)變化，它由關(guān)鍵的肥胖相關(guān)分子如BDNF和MC4R基因調(diào)控，并影響下丘腦通路。這些作用途徑也和美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的減肥藥物托吡酯的其中的作用機(jī)制有重疊。這些發(fā)現(xiàn)顯示此藥物有關(guān)的作用位點(diǎn)可能是改變谷氨酸受體活性，關(guān)于這些基因和作用途徑的探索為肥胖的治療提供更多的靶作用點(diǎn)。BMI相關(guān)位點(diǎn)也和神經(jīng)發(fā)育的基因和途徑有部分重疊。與以前的工作和研究結(jié)果一致的是，此研究確認(rèn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是下丘腦中的基因表達(dá)在調(diào)控體重方面的的作用。此外，既往關(guān)于調(diào)節(jié)微生物的遺傳因素知之甚少。免疫相關(guān)的基因變異例如TLR4可能通過微生物途徑對肥胖產(chǎn)生影響。

肥胖有著各種各樣的病因并且它與幾個相關(guān)代謝性疾病相關(guān)聯(lián)。BMI變異通常與相關(guān)的心血管代謝表征相關(guān)聯(lián)，這與確定的流行病學(xué)現(xiàn)象一致。這種關(guān)聯(lián)可能是由于它們存在共同的遺傳效應(yīng)或交叉表型相關(guān)的其他原因。然而，一些BMI相關(guān)突變對相關(guān)表征的影響與流行病學(xué)的預(yù)期相反。一旦更好的探明這些機(jī)制，不僅有助于解釋為什么有些肥胖患者會并發(fā)相關(guān)代謝疾病而有些不會，并且為已經(jīng)肥胖的患者避免發(fā)生代謝性疾病提供可能方案。

關(guān)于常見的遺傳變異、罕見的變異等更大規(guī)模的研究將繼續(xù)發(fā)現(xiàn)與BMI相關(guān)的遺傳變異，并有助于進(jìn)一步完善肥胖的生物學(xué)內(nèi)容。這97位點(diǎn)的確定是了解導(dǎo)致肥胖的生理機(jī)制的重要一步。這些發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)了肥胖和其他代謝病間的關(guān)聯(lián)，增強(qiáng)我們對導(dǎo)致肥胖的生理過程與分子途徑的理解，并將指導(dǎo)我們進(jìn)一步解開肥胖的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.003