徐詣芝，何代英，羅治彬，李 靜，王 琛

（重慶市第三人民醫(yī)院腫瘤血液科 400014）

侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的60%左右，其中中度侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤包括彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、大細(xì)胞濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）等。侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤是具強(qiáng)異質(zhì)性的一組疾病，根據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）分為低危組、低中危組、高中危組和高危組，其5年生存率分別為75%、55%、45%和25%。但I(xiàn)PI尚存在缺陷，低危組中仍可有高達(dá)40%患者總生存期（overall survival，OS）低于5年。

近年國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道外周血單核細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute monocyte count，AMC）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC）及淋巴細(xì)胞／單核細(xì)胞比值（lymphocyte／monocyte ratio，LMR）為惡性淋巴瘤的預(yù)后因素之一［1-6］。既往研究證實(shí)，外周血AMC、ALC和LMR 能預(yù)測(cè)侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤中的高?；颊叩念A(yù)后［2-4］。而對(duì)于低?；颊?，外周血AMC、ALC和LMR 是否具有同樣的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚，且其界限值亦需進(jìn)行探討。本文回顧性分析了42例初發(fā)的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤低危患者的AMC、ALC 及LMR 與疾病進(jìn)展、預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年6月至2013年6月在重慶市第三人民醫(yī)院就診的經(jīng)病理初診的DLBCL、MCL 及FL 低危患者。低危定義：IPI為0～1 個(gè)不良因素。IPI的預(yù)后不良因素包括：年齡大于60歲、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）值大于正常上限、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀況評(píng)分大于或等于2分及結(jié)外侵犯部位大于或等于2個(gè)?；颊咴\斷后給予CHOP 方案化療，未給予利妥昔單抗及干細(xì)胞移植治療。本研究共納入42例低?；颊?，男24例，女18例，中位年齡52歲。DLBCL 29例、MCL 3例及高級(jí)別FL 10例。中位隨訪時(shí)間為67個(gè)月，5年生存率為71.43%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）為50個(gè)月。

1.2 方法 回顧性分析了患者的年齡、性別、AMC、ALC、LMR、LDH、清蛋白（albumin，ALB）、PFS及總生存期（overall survial，OS），并分析AMC、ALC、LMR 與其他各項(xiàng)臨床指標(biāo)的相關(guān)性。采用電話進(jìn)行隨訪，截止日期為2013年12月31日為確診時(shí)間至死亡或末次隨訪的時(shí)間段。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)計(jì)量資料行正態(tài)檢驗(yàn)，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用ROC曲線分析AMC、ALC、LMR 影響生存的界限值。應(yīng)用Kaplan-Meier法單因素分析AMC、ALC、LMR 對(duì)PFS及OS的影響，并用Log-rank法對(duì)結(jié)果進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。應(yīng)用COX回歸分析PFS和OS的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 AMC、ALC、LMR 對(duì)5年OS影響的界限值 AMC 對(duì)5年OS影響的界限值為475／mm3（AUC＝0.826，敏感性為85%，特異性為80%），ALC對(duì)5年OS影響的界限值為1005／mm3（AUC＝0.763，敏感性為83%，特異性為70%），LMR 對(duì)5年OS影響的界限值為2.1（AUC＝0.846，敏感性為93%，特異性為70%）。

2.2 按AMC、ALC和LMR 的界限值進(jìn)行分組比較及單因素生存分析年齡、性別、病理類型、腫瘤分期、LDH、ALB 在組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。AMC＜475／mm3和AMC≥475／mm3的中位OS分別為69個(gè)月、50個(gè)月；PFS分別為58個(gè)月、34個(gè)月（均P＜0.01），見(jiàn)圖1、2。ALC≥1 005／mm3和ALC＜1 005／mm3的中位OS分別為68個(gè)月、57個(gè)月，PFS分別為51個(gè)月、34個(gè)月（P＝0.003，P＝0.018）。LMR≥2.1和LMR＜2.1的中位OS分別為67個(gè)月、49個(gè)月，PFS分別為50個(gè)月、34個(gè)月（均P＜0.01）。

圖1 AMC對(duì)PFS的影響

圖2 AMC對(duì)5年OS的影響

2.3 多因素生存分析 將患者的年齡、性別、病理類型、腫瘤分期、LDH、ALB 及 是 否AMC≥475／mm3、ALC＜1 005／mm3、LMR＜2.1代入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。AMC≥475／mm3、ALC＜1 005／mm3和高水平LDH 是PFS的獨(dú)立不良因素，見(jiàn)表1；AMC≥475／mm3是OS的獨(dú)立不良因素，見(jiàn)表2。

表1 Cox回歸篩選PFS的獨(dú)立影響因素

表2 Cox回歸篩選OS的獨(dú)立影響因素

3 討 論

IPI是目前惡性淋巴瘤最為常用的危險(xiǎn)分層指標(biāo)，預(yù)后不良因素包括：年齡大于60歲、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清LDH 值大于正常上限、ECOG 大于或等于2分及結(jié)外侵犯部位大于或等于2個(gè)。本研究顯示在侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤低?；颊?，IPI預(yù)后不良因素僅高水平LDH 被作為PFS和OS的獨(dú)立不良因素被篩選出來(lái)，但RR 值低，臨床意義不大。由此再次顯示IPI預(yù)后不良因素在進(jìn)一步細(xì)分侵襲性B 細(xì)胞淋巴瘤低?；颊咭饬x有限。

近年多個(gè)研究顯示初診時(shí)AMC 增多或低淋巴細(xì)胞血癥是惡性淋巴瘤的預(yù)后不良指標(biāo)，外周血AMC、ALC和LMR 能用于篩選出淋巴瘤中的高?；颊?。但AMC 界限值隨著淋巴瘤類型及危險(xiǎn)分層變化，淋巴瘤惡性程度越高，AMC界限值越高。既往不同研究報(bào)道AMC 界限值在預(yù)后差的T 細(xì)胞淋巴瘤為800／mm3［7］，預(yù)后較好的霍奇金淋巴瘤為600／mm3［5-6］，而在低級(jí)別FL僅340／mm3［8］。侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤是具有強(qiáng)異質(zhì)性的一種疾病，既往研究多針對(duì)5年OS在25%左右的高?；颊?，AMC界限值多在600／mm3～800／mm3［2，4，9］。本研究的對(duì)象為低?；颊撸珹MC界限值在475／mm3，低于高?；颊?。本研究亦顯示AMC≥475／mm3是PFS及OS的獨(dú)立不良因素。提示對(duì)于低危患者，初診時(shí)AMC增多亦是不良預(yù)后因素。

既往研究報(bào)道侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤高危患者的ALC界限值多在1 000／mm3左右。本研究顯示其低危患者的ALC 界限值在1 005／mm3，與高?；颊呦嗨啤LC＜1 005／mm3是PFS獨(dú)立不良因素，但對(duì)于OS卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低淋巴細(xì)胞血癥最初被認(rèn)為是進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的預(yù)后不良指標(biāo)，被定義為ALC≤600／mm3。隨后在非霍奇金淋巴瘤亦發(fā)現(xiàn)存在低淋巴細(xì)胞血癥，多被定義為ALC≤1 000／mm3［10-12］。Cox等［12］研究顯示初診DLBCL 患者的低淋巴細(xì)胞血癥是修正-IPI（R-IPI）的獨(dú)立預(yù)后不良因素，且他們把ALC 融入R-IPI中創(chuàng)立了一個(gè)新的評(píng)分，ALC／R-IPI，能更有效預(yù)測(cè)OS。Bari等［7］進(jìn)行了驗(yàn)證研究，發(fā)現(xiàn)ALC 對(duì)于單獨(dú)化療而沒(méi)有應(yīng)用美羅華免疫治療的患者中，ALC 沒(méi)有較強(qiáng)的預(yù)后預(yù)測(cè)意義。在Tadmor等［4］的研究中，亦顯示ALC ≤1 000／mm3與高IPI評(píng)分有很強(qiáng)的相關(guān)性，但在多因素分析中與OS的相關(guān)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究回顧性研究的患者均僅接受化療，故推測(cè)低淋巴細(xì)胞血癥與OS無(wú)相關(guān)性原因在于此。

綜上，對(duì)于侵襲性B 細(xì)胞淋巴瘤低?；颊?，AMC 和ALC指標(biāo)價(jià)廉易得，有望成為其進(jìn)一步分層的預(yù)后指標(biāo)。Tadmor等［9］的研究顯示了利妥昔單抗的使用沒(méi)有改變單核細(xì)胞增多組的預(yù)后。而數(shù)個(gè)研究提示使用利妥昔單抗可改善低ALC淋巴瘤患者的預(yù)后，包括DLBCL 中的非生發(fā)中心B 細(xì)胞樣（non-GCB）患者［3，13-14］。作者推測(cè)聯(lián)合AMC和ALC指標(biāo)還可能預(yù)測(cè)利妥昔單抗等免疫靶向治療的療效。本研究為一回顧性研究，尚需前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證并分析最佳的界限值。

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