盛沖霄(綜述)，黎紅華(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430070)

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氧化應(yīng)激與糖尿病血糖波動(dòng)

盛沖霄△(綜述)，黎紅華※(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430070)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.032

隨著社會(huì)的高速發(fā)展以及人民生活水平的提高，人們的生活規(guī)律也有了很大的改變，而糖尿病的發(fā)病率也因此而不斷增加。糖尿病對(duì)大血管、微血管以及神經(jīng)的損害越來越受到關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病患者卒中的發(fā)生率為正常人群的2～3倍[1]。諸多常見的危險(xiǎn)因素，如吸煙、高血脂、高血壓等均可使活性氧類產(chǎn)生增多[2]，而有研究表明，氧化應(yīng)激在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中不可或缺，血糖波動(dòng)更加劇了氧化應(yīng)激反應(yīng)[3-4]?，F(xiàn)對(duì)氧化應(yīng)激與糖尿病血糖波動(dòng)的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1氧化應(yīng)激

1.1氧化應(yīng)激的概念氧化應(yīng)激是指機(jī)體受到內(nèi)、外界環(huán)境中各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生超過了清除能力，活性氧類在體內(nèi)蓄積而導(dǎo)致組織、細(xì)胞損傷的過程[5]?；钚匝躅愔饕ㄟ^氧化氫(H2O2)、次氯酸(HOCl)、超氧化亞硝酸鹽陰離子(ONOO-)，氧自由基，如超氧陰離子、一氧化氮、羥自由基(OH-)等是具有氧化還原潛能的氧的衍生物。2004年Ceriello和Motz[6]提出，氧化應(yīng)激是胰島素抵抗、糖尿病以及心血管疾病的病理生理基礎(chǔ)，這便是共同土壤學(xué)說。

1.2活性氧類的來源細(xì)胞內(nèi)活性氧類的來源多種多樣,活性超氧陰離子主要產(chǎn)于：①花生四烯酸途徑；②線粒體呼吸鏈；③黃嘌呤氧化酶對(duì)黃嘌呤以及次黃嘌呤的氧化；④還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶。超氧陰離子既可以與一氧化氮合酶產(chǎn)生的一氧化氮反應(yīng)，生成強(qiáng)氧化劑過氧亞硝基，亦可被超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)降解為相對(duì)穩(wěn)定的過氧化氫。之后，過氧化氫可被谷胱甘肽過氧化物酶或者觸酶反應(yīng)分解代謝；通過Fenton反應(yīng)與Fe2+作用生成羥自由基；被髓過氧物酶降解，成為羥自由基的另一來源(圖1)[7]。血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、外膜成纖維細(xì)胞等都能產(chǎn)生活性氧類，而生成活性氧類的酶主要有線粒體電子傳遞系統(tǒng)中的NADPH氧化酶、氧化酶(血管活性氧類的主要來源)、黃嘌呤氧化酶、髓氧化酶、脂質(zhì)氧化酶、一氧化氮合酶、血色素氧化酶以及過氧化酶等[2,8]。當(dāng)然，體內(nèi)也存在抗氧化系統(tǒng)，分為酶抗氧化系統(tǒng)與非酶抗氧化系統(tǒng)，前者包括SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等，而后者則包括維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、類胡蘿卜素以及微量元素銅、鋅、硒等[9]。在病理情況下，氧自由基的產(chǎn)生超過機(jī)體的抗氧化能力，活性氧類便在體內(nèi)蓄積。

1.3活性氧類的作用機(jī)制活性氧類是具有強(qiáng)氧化性的有氧代謝副產(chǎn)物，是機(jī)體吞噬細(xì)胞、消滅入侵微生物的重要防御武器，活性氧類產(chǎn)生過多及代謝平衡破壞所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激與多種疾病的病理過程相關(guān)，如糖尿病、神經(jīng)變性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤等[10]，而這些疾病反過來也會(huì)導(dǎo)致活性氧類產(chǎn)生增多。血管、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等人體重要的組織器官都可以成為活性氧類作用的靶器官。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血管壁內(nèi)超氧陰離子自由基(O2-)生成增加可導(dǎo)致內(nèi)源性一氧化氮減少，致使血管舒張功能障礙，并參與血管重構(gòu)，其作用機(jī)制涉及到對(duì)氧化還原敏感的多個(gè)信號(hào)分子和第二信使，如促分裂原活化蛋白激酶、蛋白酪氨酸磷酸化酶、酪氨酸激酶、前炎癥基因、離子通道以及Ca2+等[11]。

2氧化應(yīng)激與糖尿病的發(fā)病過程

氧化應(yīng)激貫穿于糖尿病的發(fā)病過程，并且是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的基礎(chǔ)，這便是Brownlee[12]提出的糖尿病統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說。Monnier等[13]的研究證實(shí)，2型糖尿病患者尿液中人8異前列腺素F2α(8-iso-prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α)的水平明顯高于健康對(duì)照者。8-iso-PGF2α為自由基介導(dǎo)的花生四烯酸氧化形成的產(chǎn)物，是反映氧化應(yīng)激的可靠指標(biāo)[14-15]。

糖尿病發(fā)病后，持續(xù)的高血糖狀態(tài)可進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激損傷，而氧自由基在體內(nèi)的大量堆積反過來又加重糖尿病的病情。高血糖可以通過以下途徑產(chǎn)生活性氧類[16]：①通過包括細(xì)胞內(nèi)葡萄糖自氧化、蛋白質(zhì)非酶糖化、蛋白糖基化、糖基化終末產(chǎn)物的形成以及醛糖還原酶多元醇代謝途徑的活化等使活性氧類產(chǎn)生增多；②高血糖激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)，進(jìn)而活化細(xì)胞NADPH氧化酶，導(dǎo)致活性氧類產(chǎn)生，同時(shí)活性氧類又可促進(jìn)PKC的活化，從而形成正反饋，促進(jìn)更多的活性氧類生成；③高血糖使抗氧化酶活性降低，破壞正常的抗氧化系統(tǒng)，明顯削弱機(jī)體清除自由基的能力[17]。高血糖促進(jìn)抗氧化蛋白的滅活和糖化，使SOD以及谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，抗氧化防御反應(yīng)降低(圖1)。

PKC：蛋白激酶C；ROS：活性氧類；AGE：高級(jí)糖基化終產(chǎn)物

圖1高血糖與氧化應(yīng)激相互作用的途徑解析

長(zhǎng)期高血糖可直接或間接引起胰島β細(xì)胞功能損害。胰島β細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)相對(duì)薄弱，特別是在患有糖尿病的情況下，SOD、還原型谷胱甘肽、維生素E、維生素C等抗氧化物質(zhì)的水平降低，使機(jī)體清除自由基的能力明顯減弱[13,18]，因而對(duì)活性氧類介導(dǎo)的損害非常敏感。同時(shí)，糖尿病增多的活性氧類通過激活c-Jun氨基末端激酶通路，誘導(dǎo)胰腺十二指腸同源異型盒1(pancreatic and duodenal homeobox-1，PDX-1)信使RNA水平降低，從而導(dǎo)致PDX-1的合成減少[19-20]。在胰島β細(xì)胞發(fā)生、分化、成熟及再生等過程中，PDX-1扮演著重要角色，PDX-1合成減少可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞發(fā)生、分化、成熟及再生障礙[20]。此外，活性氧類還可降低PDX-1與胰島DNA結(jié)合的活性，導(dǎo)致胰島素合成減少[21]。另外，在氧化應(yīng)激致胰島β細(xì)胞損傷中，高非酯化脂肪酸也是關(guān)鍵因素，高非酯化脂肪酸以及高血糖可直接導(dǎo)致活性氧類生成增加，胰島素分泌減少[22]。長(zhǎng)期氧化與抗氧化能力失衡導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞功能損害又是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要機(jī)制[23]。活性氧類作為信號(hào)分子，可以激活核因子κB、蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶、p38促分裂原活化蛋白激酶及己糖胺信號(hào)通路等應(yīng)激敏感通路，引起細(xì)胞損傷，這些與胰島素抵抗以及胰島素敏感性降低都有關(guān)系[24]。活性氧類通過這些途徑又使血糖進(jìn)一步升高，這樣便形成了一個(gè)自我催化的循環(huán)，加重了糖尿病病情。

3血糖波動(dòng)與氧化應(yīng)激

血糖波動(dòng)又稱血糖飄移，是指血糖水平在峰值與谷值間漂移變化所形成的不穩(wěn)定狀態(tài)。與持續(xù)性高血糖狀態(tài)相比，波動(dòng)性高血糖對(duì)血管的損害更為嚴(yán)重，日內(nèi)血糖波動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激的作用強(qiáng)于慢性持續(xù)性高血糖[13]。血糖波動(dòng)在糖尿病內(nèi)皮功能損傷中起重要作用，并參與了糖尿病血管病變的過程[1]。有研究以平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)評(píng)價(jià)糖尿病患者的血糖波動(dòng)，通過比較糖尿病患者M(jìn)AGE與血8-iso-PGF2α、硫代巴比妥酸活性產(chǎn)物、8-羥化脫氧鳥苷等氧化應(yīng)激敏感指標(biāo)以及炎性敏感指標(biāo)高敏C反應(yīng)蛋白的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，MAGE與各氧化應(yīng)激敏感指標(biāo)以及高敏C反應(yīng)蛋白間存在顯著相關(guān)性，表明血糖波動(dòng)幅度大的糖尿病患者處于高氧化應(yīng)激以及慢性炎癥狀態(tài)[25]。另外有研究顯示，血糖波動(dòng)降低了脂聯(lián)素的水平，而脂聯(lián)素的水平與糖尿病代謝紊亂及動(dòng)脈粥樣硬化均相關(guān)，其水平的降低增加了兩者的風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。

血糖波動(dòng)可通過不同的代謝途徑產(chǎn)生活性氧類，從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，啟動(dòng)和調(diào)節(jié)炎性因子的基因轉(zhuǎn)錄。對(duì)糖尿病前期患者的研究表明，血糖波動(dòng)是加劇體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要原因；在初診2型糖尿病患者中，相較于糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)，血糖波動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激的作用更加顯著[28]。大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，單一的以HbA1c作為血糖控制指標(biāo)并不能有效減少糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29-30]，而控制血糖并有效改善血糖波動(dòng)可顯著降低體內(nèi)氧化應(yīng)激水平[31-32]。Su等[33]在研究中發(fā)現(xiàn)，MAGE≥3.4 mmol/L是心血管疾病的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，患者平均血糖值相近或HbA1c水平相近，但是血糖的飄移度可能存在很大不同。餐后血糖漂移與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度獨(dú)立相關(guān)，其可能獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素參與了2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的形成[33]。Muggeo等[34]研究報(bào)道，長(zhǎng)期空腹血糖漂移是2型糖尿病患者死亡的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。體外試驗(yàn)指出，與平穩(wěn)的高血糖狀態(tài)相比，血糖漂移更能激活核因子κB以及PKC通路，導(dǎo)致黏附分子表達(dá)增加，糖基化終末產(chǎn)物過度形成[35-36]。Quagliaro等[36]的研究顯示，暴露在間歇性高糖中的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可能與活性氧類的過度產(chǎn)生相關(guān)，其通過 PKC依賴的途徑活化NADPH，表明血糖波動(dòng)加速了糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。Takei等[37]發(fā)現(xiàn)，急性高血糖可通過多種途徑誘導(dǎo)交感神經(jīng)功能障礙，包括高血糖、高胰島素血以及氧化應(yīng)激增加?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，嚴(yán)格控制血糖、減少血糖飄移的頻率和大小可能在控制糖尿病長(zhǎng)期并發(fā)癥方面與HbA1c一樣重要。

4小結(jié)

氧化應(yīng)激貫穿糖尿病的整個(gè)發(fā)病過程，血糖波動(dòng)更是加重了氧化應(yīng)激反應(yīng)，其也是胰島β細(xì)胞損傷以及胰島素抵抗發(fā)生的基礎(chǔ)，并增加了腦血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因而，糖尿病患者在預(yù)防腦血管病并發(fā)癥方面，除了盡早積極有效控制血糖外，更應(yīng)注意血糖平穩(wěn)，盡量避免血糖的上下波動(dòng)[38]。臨床上，應(yīng)該把MAGE與HbA1c一起作為血糖控制的指標(biāo)。

臨床對(duì)于抗氧化劑的研究也在進(jìn)行，目前對(duì)于抗氧化劑的研究主要集中于維生素C、維生素E以及合成制劑普羅布考上[39-40]，但對(duì)于抗氧化劑是否可用于預(yù)防心腦血管病尚存在爭(zhēng)議。另有研究表明，促紅細(xì)胞生成素通過調(diào)節(jié)絲氨酸-蘇氨酸激酶的活性，降低氧化應(yīng)激程度，這可能是糖尿病患者抗氧化的新策略[41]。另外，對(duì)于肥胖型糖尿病患者，膽胰分流術(shù)可顯著減輕患者體質(zhì)量，減輕氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的血糖波動(dòng)[42]。此外，中藥抗氧化的研究也逐漸成為熱點(diǎn)，對(duì)中藥菊苣提取物的研究顯示，其可顯著降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白、SOD、谷胱甘肽以及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等抗氧化劑的水平[43]。相信隨著研究的深入，對(duì)于氧化應(yīng)激在糖尿病及其腦血管并發(fā)癥中所扮演的角色將日漸清晰，抗氧化藥物也將發(fā)揮更大的作用。

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摘要：氧化應(yīng)激在糖尿病以及血糖波動(dòng)發(fā)生過程中的作用越來越受到關(guān)注。氧化應(yīng)激是指機(jī)體活性氧類產(chǎn)生過多和(或)機(jī)體抗氧化能力減弱，活性氧類清除能力不足，活性氧類的產(chǎn)生和清除機(jī)制失衡，導(dǎo)致活性氧類在體內(nèi)增多并引起細(xì)胞氧化損傷的病理過程。氧化應(yīng)激貫穿于糖尿病的發(fā)病過程，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)，而血糖波動(dòng)更加重了活性氧類的產(chǎn)生。

關(guān)鍵詞：氧化應(yīng)激；危險(xiǎn)因素；糖尿?。谎遣▌?dòng)

Study on the Correlation between Oxidative Stress and Glucose Fluctuation in Patients with Diabetes MellitusSHENGChong-xiao,LIHong-hua.(DepartmentofNeurology,WuhanGeneralHospitalofChinesePLAGuangzhouCommand,Wuhan430070,China)

Abstract:The role of oxidative stress in the process of diabetes and blood glucose fluctuation has drawn more and more attention.Oxidative stress refers to the pathologic process of cell oxidative damage caused by increased level of reactive oxygen species in vivo due to the excessive production of reactive oxygen species (or) decreased anti-oxidation ability,leading to the inadequate ability of removing reactive oxygen species,and imbalance between production of reactive oxygen species and their clearance mechanism.Oxidative stress involves throughout the process of diabetes.Diabetes and oxidative stress interact with each other and lead to a vicious cycle,furthermore,glucose fluctuation increases the production of reactive oxygen species.

Key words:Oxidative stress; Risk factors; Diabetes mellitus; Glucose fluctuation

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-08-16編輯：辛欣

中圖分類號(hào)：R543.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0854-04