李文娟 姬秋和

第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

糖尿病是先診斷還是先治療？

李文娟 姬秋和

第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

For Newly Diagnosed Diabetic Patients with Uncertain Clinical Categories, Which is More Important: Diagnosis or Therapy?

姬秋和 主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師，第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任，中華醫(yī)學會糖尿病學分會常務(wù)委員、陜西省醫(yī)學會糖尿病學分會主任委員、全軍內(nèi)分泌代謝疾病專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師學會內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會常務(wù)委員，《中華糖尿病雜志》副總編輯，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中國糖尿病雜志》、《解放軍醫(yī)學雜志》等編委，承擔國科金2項，軍隊、省部級課題16項，發(fā)表論文70余篇，其中SCI論文20余篇。

按照1999年WHO的糖尿病診斷標準，我國20歲以上成年人糖尿病患病率為9.7%[1]，而按照美國ADA的診斷標準，我國成人糖尿病患病率則為11.6%，同時研究顯示，我國糖尿病的控制血糖達標者僅不到40%[2]，這說明糖尿病及其所引發(fā)的并發(fā)癥已經(jīng)成為了我國重大的社會公共衛(wèi)生問題。因此，如何在我們的能力范圍之內(nèi)讓糖尿病患者得到積極合理的治療，減少高血糖帶來的靶器官損傷意義重大。

2013年版中國2型糖尿病防治指南采用WHO（1999年）的糖尿病醫(yī)學分型體系，主要根據(jù)病因?qū)W證據(jù)將糖尿病分4大類，即1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病。不同類型糖尿病的病理生理基礎(chǔ)及發(fā)病機制不盡不同。因此，糖尿病分型不同，其降糖方案的選擇亦有所區(qū)別[3]。然而，糖尿病的病因復(fù)雜，相當部分糖尿病患者在診斷之初并不能得到準確的分型診斷，這是每位糖尿病?？漆t(yī)生常常面臨的問題，本文對糖尿病先診斷還是先治療作一介紹。

基于分型的糖尿病治療方案選擇

我國糖尿病患病人群中以2型糖尿病為主，占總糖尿病人數(shù)的90%以上，1型糖尿病約占5.0%，其他特殊類型糖尿病及妊娠糖尿病只占一小部分。糖尿病患者的治療不僅著眼于目前血糖的控制，更要重視病情的遠期預(yù)后、并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。特殊類型糖尿病多有明確的原發(fā)病特征、用藥史，且占糖尿病比例很小，此文對這部分糖尿病的治療不做贅述。妊娠期糖尿病是在妊娠期間被診斷的糖代謝異常，不包括已經(jīng)被診斷的糖尿病患者妊娠時的高血糖狀態(tài)，診斷也相對簡單。同時根據(jù)我國目前妊娠糖尿病的診斷治療指南，無論糖尿病妊娠或妊娠糖尿病，在飲食和運動不能使孕婦血糖控制達標的情況下均應(yīng)開始胰島素治療。

1999年WHO的分類將1型糖尿病進一步被分為1A 和1B兩種亞型。無論是1A還是1B糖尿病，其顯著的病理生理學和病理學特征都是胰島β細胞數(shù)量顯著減少和消失，進而導(dǎo)致胰島素分泌顯著下降或缺失；其臨床特征為起病年齡小，體型多偏瘦，病情典型者多有典型的臨床癥狀及明顯高血糖狀態(tài)，未及時發(fā)現(xiàn)、治療中斷、應(yīng)激及感染等可誘發(fā)酮癥酸中毒；同時空腹和／或餐后的血清C肽濃度明顯降低或缺如，對胰島素的反應(yīng)敏感，血糖波動較大。此類糖尿病由于以胰島素缺乏為重要的病理過程，必須使用胰島素進行補充治療。2型糖尿病的病因和發(fā)病機制亦不完全明確，目前其已明確的顯著的病理生理學特征為胰島素抵抗的基礎(chǔ)上伴隨胰島β細胞功能缺陷，臨床特點為多中老年起病，常合并“肥胖、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥”等代謝綜合征組分，發(fā)病中的遺傳因素更為明顯，起病較為隱匿，很多患者沒有典型的臨床癥狀，發(fā)病時基礎(chǔ)C肽正常或升高，葡萄糖刺激的胰島素分泌延遲，部分患者通過控制體重、飲食等可控制血糖平穩(wěn)，基本上所有患者使用口服藥物降糖治療有效，病史長者需要胰島素治療。

臨床常見的臨床分型困難的情況

1999年WHO的糖尿病分型是為了有針對性的病因和病理機制治療，基于當時對糖尿病病因和發(fā)病機制的認識，制定了現(xiàn)在使用的糖尿病分型。然而隨著對糖尿病研究認識的不斷提高，發(fā)現(xiàn)臨床上存在一些糖尿病患者，其血糖升高達到糖尿病的診斷標準，但基于臨床分型的特點模糊不清，對其進行臨床診斷困難，進而影響其治療方案的制定。

這些臨床分型易于混淆的狀況主要包括以下幾方面。首先，一般認為發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒是1型糖尿病的典型特點，然而1型及2型糖尿病患者臨床特征以及疾病進程變異很大，某些情況下2型糖尿病也可以出現(xiàn)酮癥酸中毒，甚至以酮癥酸中毒起病的2型糖尿病也絕非罕見。這些患者在糖尿病診斷早期可能被診斷為1型糖尿病，隨后治療中其2型糖尿病的本質(zhì)逐漸顯現(xiàn)，表現(xiàn)為早期啟用的胰島素治療逐漸過渡到口服降糖藥也可獲得長期的血糖良好控制。其次，成年人遲發(fā)的自身免疫性糖尿病（LADA）易與2型糖尿病混淆。這些糖尿病患者在疾病的早期尚存在部分胰島β細胞功能，此時使用口服降糖藥物也可良好的控制血糖，然而此型糖尿病的本質(zhì)是機體持續(xù)存在針對胰島細胞的自身免疫，隨著病程的進展，此類患者的胰島β細胞功能走向衰竭，表現(xiàn)為空腹和刺激后C肽缺乏或下降。需要指出的是，研究顯示我國2型糖尿病患者中篩選出的LADA約占5.6%，對此類患者早期進行兼顧胰島保護的降糖措施，可能大大減緩其疾病進程。第三，線粒體糖尿病也易與2型糖尿病混淆。線粒體糖尿病主要由母系遺傳，其胰島β細胞功能也易于走向衰竭，對此類患者也應(yīng)該早期進行兼顧胰島保護的降糖措施。第四，極少量特殊類型糖尿病混淆于2型糖尿病患者之中。這些患者的糖代謝異常程度輕重不等，發(fā)病與某些基因突變、胰腺外分泌受損、胰島素拮抗激素異常等有關(guān)。雖然這些糖尿病的分型決定其治療策略，但部分此類患者疾病的早期分型困難，需要特別有糖尿病診治經(jīng)驗和研究的專家參與診斷和治療方案制定。第五，青少年兒童糖尿病的分型存在困難。青少年發(fā)病是1型糖尿病的重要特點之一；然而，隨著我國城鎮(zhèn)化的進程加快，生活方式改變劇烈，兒童和青少年的肥胖與超重人群比例增加明顯，同時兒童2型糖尿病的發(fā)病率也正在不斷增加。因此年輕糖尿病患者中2型糖尿病增多，為青少年患者中糖尿病的分型增添了困難。第六，消瘦的2型糖尿病。長病程的未治療或已治療2型糖尿病胰島細胞功能已明顯下降，這是由于2型糖尿病的自然病程表現(xiàn)、高血糖毒性加之患者控制飲食過于嚴格或其它因素所致。進行胰島細胞功能評估時，此類患者與LADA、線粒體糖尿病、部分胰源性糖尿病等難以鑒別。

臨床分型不明的糖尿病患者的治療方案選擇

糖尿病分型的目的是為了給患者制定一個合理的治療方案，以良好的維持血糖平穩(wěn)、延緩胰島功能衰竭，最大程度減少糖尿病急慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。臨床診療過程中糖尿病診斷時分型不明確的情況并非少見。此時降糖方案的選擇就成為擺在臨床醫(yī)生面前的一個難題。許多疾病的臨床特征是一個逐漸暴露顯現(xiàn)的過程，糖尿病的分型也是如此。研究顯示某些分型不明確的兒童、青少年及成人，隨著病程的延長糖尿病分型特征變得明顯。因此，2013年版中國2型糖尿病防治指南指出，如果糖尿病診斷之初不能確定分型，可先做臨時性分類，用于指導(dǎo)治療[3-5]。

對分型不明確的新診斷糖尿病患者做臨時分型制定治療方案時應(yīng)注意以下原則。第一，有效地控制高血糖。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）研究發(fā)現(xiàn)，高血糖是糖尿病微血管病變的主要危險因素，嚴格控制血糖可以顯著降低新診斷2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[6]；同樣美國糖尿病控制和并發(fā)癥研究試驗（DCCT）研究也顯示良好的血糖控制同樣顯著減少1型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展[7]，因此無論是何種類型糖尿病，在飲食和運動控制的基礎(chǔ)上采取有效的降糖策略是必要的。第二，注重胰島細胞保護。UKPDS研究認為，2型糖尿病確診時已喪失50%的胰島β細胞功能，長期高血糖加速胰島β細胞功能衰竭[8]。近年來，越來越多的研究證據(jù)顯示早期胰島素強化治療對于新診斷2型糖尿病患者的血糖控制、胰島功能保護至關(guān)重要；短期胰島素強化治療不僅可誘導(dǎo)病情緩解，而且在長期血糖控制及維持胰島β細胞功能上顯示出獨特的優(yōu)勢[9-11]。另一方面，C肽分泌的測定用于糖尿病患者胰島功能的評估和糖尿病分型診斷，研究顯示其分泌水平的高低在一定程度上與糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風險相關(guān)[12]。因此，與1型糖尿病或與胰島素分泌功能下降為主的特殊類型糖尿病鑒別困難時，可首選胰島素治療，待血糖得到良好控制及癥狀明顯緩解確定分型之后，再根據(jù)分型及具體病情制定后續(xù)治療方案[3]。就胰島細胞保護而言，盡管目前缺乏胰島素促泌劑促進胰島細胞衰竭的臨床證據(jù)，但是基于細胞和動物研究，與那些胰島素分泌功能下降為主的糖尿病鑒別不開時，避開使用胰島素促泌劑，特別是格列本脲這類強促泌劑可能是明智的選擇。第三，盡量減少低血糖和血糖大幅波動。C肽分泌水平是評估1型糖尿病患者胰島功能的重要指標，Palmer等發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者C肽水平與糖尿病慢性并發(fā)癥（如眼底病變、腎臟病變）成負相關(guān)，且C肽分泌較高者較C肽分泌差者嚴重低血糖發(fā)生風險較小[12]。控制糖尿病大血管風險行動（ACCORD）研究和美國退伍軍人糖尿?。╒ADT）研究均顯示已確診的心臟病或具有心血管高危因素的糖尿病患者中，低血糖是增加患者死亡的重要危險因素[13,14]。同時，血糖波動較大時，相對于長期的高血糖狀態(tài)而言，更容易引起體內(nèi)的活性氧簇物質(zhì)及活性氮的產(chǎn)生，加劇體內(nèi)氧化應(yīng)激，加速胰島β細胞凋亡[8]。因此，包括糖尿病分型不明患者在內(nèi)的所有糖尿病患者需要初步制定降糖方案時，避免或盡量減少低血糖的用藥原則尤顯重要。第四，有利于維持理想體重。體重在理想范圍避免肥胖是減少胰島素抵抗以及心腦血管疾病的重要措施。部分降糖藥物長期使用時可帶來體重增加的不利作用，例如胰島素促泌劑、胰島素和噻唑烷二酮類。當然，制定糖尿病降糖方案時對于降糖藥物增加體重的考量要服從于血糖控制、低血糖的預(yù)防等因素。第五，關(guān)于二甲雙胍的使用。二甲雙胍作為2型糖尿病一線用藥，在此基礎(chǔ)上如血糖控制不達標，可聯(lián)合口服藥物直至啟動胰島素治療[3,4,15]。同時針對肥胖的1型糖尿病，在使用胰島素的基礎(chǔ)上也可以聯(lián)合使用二甲雙胍。這提示臨床工作中針對分型考慮1型或2型糖尿病的患者，可以在胰島素強化降糖的同時聯(lián)合二甲雙胍治療。啟用二甲雙胍治療時要避免考慮線粒體糖尿病患者的使用，這類患者通常相對消瘦，并有明顯的母系遺傳病史。第六，治療中注意再評估和分型。某些分型不明確的兒童、青少年及成人，隨著病程的延長糖尿病分型特征變得明顯[3-5]。對于這些分型不明確的患者，血糖控制平穩(wěn)后應(yīng)隨防觀察，重新評估糖尿病分型，這涉及到后續(xù)降糖方案的選擇，必須根據(jù)患者血糖、胰島功能、病程長短、并發(fā)癥等制定最佳治療方案。部分1型糖尿病（LADA）呈現(xiàn)為慢性自身免疫性疾病，其發(fā)展到臨床糖尿病有一個過程。一項針對不同國家兒童的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血清學自身胰島抗體陽性者有70%的兒童在10年內(nèi)發(fā)展為1型糖尿病，15年以內(nèi)1型糖尿病的發(fā)病率增加到84%。動態(tài)監(jiān)測血液中針對胰島細胞的自身抗體可以提早篩查出1型糖尿病，并且1型糖尿病的發(fā)生風險與胰島自身抗體種類及抗體滴度密切相關(guān)[5]。因此，對分型不明的糖尿病患者再分型時需要在細致隨訪的基礎(chǔ)上進行積極評估后進行。

綜上所述，對于新診斷的分型不明確的糖尿病患者，應(yīng)根據(jù)患者不同的特點選擇個體化的降糖方案，其中包括積極啟動胰島素治療。血糖平穩(wěn)后應(yīng)定期隨訪評估治療效果、血糖水平及波動情況、胰島功能、免疫異常、合并癥及其他危險因素，尋找協(xié)助分型的臨床證據(jù)，再做分型指導(dǎo)臨床治療。

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經(jīng)病變，無癥狀的糖尿病神經(jīng)病變，需依靠體征篩查或神經(jīng)電生理檢查方可診斷?？捎靡韵麦w征檢查來了解患者是否有周圍神經(jīng)病變而造成的感覺缺失：10g尼龍絲檢查觸壓覺、128Hz音叉檢查震動覺、用針檢查兩點辨別感覺、用棉花絮檢查輕觸覺以及足跟反射。DSPN的診斷：有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5項體征檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常；疑似：有臨床癥狀但無體征或無癥狀但有1項體征陽性；亞臨床：無癥狀和體征，僅存在神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常。對于糖尿病患者，可行超聲檢查判定膀胱容量、殘余尿量、神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查以確定糖尿病尿道-神經(jīng)功能，進一步篩查泌尿生殖系統(tǒng)自主神經(jīng)病變。糖尿病患者如出現(xiàn)心血管或消化系統(tǒng)自主神經(jīng)病變的癥狀，亦可行進一步檢查明確診斷。