李嘉佩 王相清

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科

2型糖尿病管理策略對(duì)于腎臟危險(xiǎn)因素的多向性效應(yīng)

李嘉佩 王相清

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科

糖尿病腎病被定義為糖尿病合并蛋白尿（尿白蛋白＞30mg/24h）或腎功能損害（eGFR ＜60ml/min/1.73m2）或二者兼有。其金標(biāo)準(zhǔn)為腎臟活檢。但應(yīng)注意，診斷需除外其他可能導(dǎo)致腎損害的病因，例如在無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變時(shí)eGFR快速下降，或蛋白尿快速增多需考慮有無(wú)其他導(dǎo)致腎臟損害的原因。糖尿病腎病現(xiàn)已成為終末期腎臟病的首要原因。

糖尿病腎病的自然病程可分為幾個(gè)階段：初期表現(xiàn)為腎臟肥大和腎小球高濾過(guò)，之后可進(jìn)展至微量白蛋白尿期（尿白蛋白30～300mg/24h）、大量白蛋白尿期（尿白蛋白＞300mg/24h），隨后為eGFR下降期，最終可至終末期腎病。然而，不是所有存在腎損害的病人都有蛋白尿，這挑戰(zhàn)了2型糖尿病患者蛋白尿出現(xiàn)在eGFR下降之前的觀點(diǎn)，或許揭示了糖尿病腎病的一個(gè)新表型。此外，也有報(bào)道，在血糖和血壓強(qiáng)化控制后微量白蛋白尿可恢復(fù)至正常尿蛋白。

慢性血糖升高在糖尿病腎病的病程中起了核心的作用，其他致心臟疾病的代謝異常（包括肥胖、收縮壓升高、腎小球高濾過(guò)、蛋白尿、血脂異常）也有一定的作用。和復(fù)雜的病因?qū)W一致，治療上也推薦多因素干預(yù)，包括生活方式干預(yù)（飲食、運(yùn)動(dòng)、戒煙）和血糖、血壓、血脂的藥物干預(yù)。關(guān)于血壓管理，特別推薦使用ACEI及ARBs，因其除了降壓還表現(xiàn)出顯著的腎臟保護(hù)作用，可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。一些降糖藥也表現(xiàn)出針對(duì)糖尿病腎病危險(xiǎn)因素的有利作用。以下就廣泛應(yīng)用的降壓、降糖、降脂藥物對(duì)于腎臟危險(xiǎn)因素的多向性作用進(jìn)行綜述。

血糖控制

慢性高血糖導(dǎo)致腎臟糖毒性和不良的腎臟血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，是糖尿病患者腎臟并發(fā)癥的根本原因。很多隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示強(qiáng)化血糖控制對(duì)于2型糖尿病患者腎臟結(jié)局的影響。在UKPDS調(diào)查中，3876名新診斷2型糖尿病的患者被隨機(jī)分配至強(qiáng)化血糖控制組（HbA1c目標(biāo)值7.0%）和非強(qiáng)化控制組（HbA1c目標(biāo)值7.9%），10年后隨訪時(shí)和非強(qiáng)化控制組相比，強(qiáng)化治療組微血管并發(fā)癥持續(xù)減少。一項(xiàng)包括了28000位2型糖尿病患者的meta分析結(jié)果支持強(qiáng)化血糖控制對(duì)減少微量和大量尿蛋白的作用。對(duì)ADVANCE 試驗(yàn)的再次分析中，強(qiáng)化治療組終末期腎病的發(fā)病率減低，6年監(jiān)測(cè)期顯示這項(xiàng)獲益仍持續(xù)。應(yīng)用二甲雙胍、磺脲類(lèi)和胰島素可減少尿蛋白進(jìn)而對(duì)腎臟有保護(hù)作用。但嚴(yán)格的血糖控制可能影響腎臟和心血管終點(diǎn)事件，ACCORD試驗(yàn)（目標(biāo)HbA1c＜6.0%）因增加心血管事件和全因死亡率在3.5年時(shí)被終止。目前指南推薦HbA1c目標(biāo)為7.0%來(lái)預(yù)防和延緩2型糖尿病微血管并發(fā)癥。

體重

約80%的2型糖尿病患者是超重或肥胖的。除了高血糖，超重和肥胖可能和腎臟危險(xiǎn)因素相關(guān)。2型糖尿病患者中，腹型肥胖是微量白蛋白尿發(fā)展的一個(gè)強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)對(duì)超重和肥胖患者短期、非對(duì)照的小樣本研究的meta分析顯示，不論受試者是否合并糖尿病，體重下降對(duì)腎臟結(jié)局有改善，每公斤體重的下降對(duì)應(yīng)尿微量白蛋白下降1.1mg。Look AHEAD試驗(yàn)入組5145位2型糖尿病患者，隨訪8年中，平均體重下降4kg，高風(fēng)險(xiǎn)慢性腎臟病的發(fā)生率減少31%。通常認(rèn)為，應(yīng)用磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)和胰島素會(huì)增加體重，而二甲雙胍及DPP-4抑制劑不增加體重。GLP-1受體激動(dòng)劑可使2型糖尿病患者體重減少，可能與其抑制卡路里攝入有關(guān)。研究顯示SGLT-2抑制劑也可以減輕體重，可能與最初的利尿作用和持續(xù)的尿糖排出增加有關(guān)，但該作用可被長(zhǎng)期應(yīng)用SGLT-2抑制劑導(dǎo)致攝入增加所減弱。

系統(tǒng)性高血壓

2型糖尿病患者和合并存在糖尿病腎病患者發(fā)生系統(tǒng)性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)更高，這些患者對(duì)于血壓誘導(dǎo)的腎小球損害更敏感。血壓控制減少了心血管事件的發(fā)生，同時(shí)延緩了糖尿病腎病的自然病程。UKPDS和ADVANCE研究顯示，對(duì)于延緩2型糖尿病患者腎臟損害，嚴(yán)格的血壓控制和嚴(yán)格的血糖控制同等重要。盡管降低血壓的益處已被廣泛重視，但血壓目標(biāo)值還有待商榷。有研究顯示血壓低于130/80mmHg是糖尿病患者合適的目標(biāo)值。然而，一項(xiàng)納入2272名患者的meta分析顯示，血壓控制于130/80mmHg以下與更高標(biāo)準(zhǔn)相比無(wú)明顯獲益，ACCORD研究還揭示了嚴(yán)格血壓控制標(biāo)準(zhǔn)的更多嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括急性腎衰竭和電解質(zhì)紊亂。KDIGO現(xiàn)在推薦血壓目標(biāo)值140/90mmHg，ADA推薦舒張壓小于80mmHg，歐洲高血壓協(xié)會(huì)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)推薦舒張壓小于85mmHg?？紤]診室內(nèi)測(cè)量的血壓值參考價(jià)值有限，故推薦進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。

除了生活方式干預(yù)，降壓藥物治療是必要的，尤其是腎功能不佳時(shí)。在糖尿病合并慢性腎臟病的患者中，RAAS抑制劑顯示了超越降壓能力的腎臟保護(hù)作用，在尿蛋白正常的2型糖尿病患者中也可減少尿蛋白。利尿劑及限鹽飲食提高了RAAS抑制劑減少尿蛋白的效能，增加了其腎臟獲益。除了ACEI及ARB，醛固酮拮抗劑也可減少2型糖尿病患者尿蛋白排除率，但需關(guān)注其導(dǎo)致高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。降糖藥物中，二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物不會(huì)引起血壓變化，但噻唑烷二酮類(lèi)具有降壓作用，可能可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。一項(xiàng)包括12469位糖尿病患者的meta分析顯示，和其他降糖藥及安慰劑相比，GLP-1受體激動(dòng)劑可減低收縮壓。一項(xiàng)對(duì)27項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的meta分析顯示，SGLT-2抑制劑同樣降低受試者收縮壓和舒張壓。盡管降糖藥的降壓效果可能提升腎臟結(jié)局，但目前仍缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)的證據(jù)支持。

腎小球超濾過(guò)和蛋白尿

腎小球超濾過(guò)被定義為eGFR大于125～140ml/ (min·1.73m2)，有研究顯示eGFR增加和蛋白尿進(jìn)展相關(guān)。蛋白尿增多的臨床意義在于可被用作腎臟保護(hù)措施的靶點(diǎn)和監(jiān)測(cè)值。相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示，蛋白尿最初減少的程度越大，治療過(guò)程中終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)越低。eGFR和糖尿病患者病死率之間的U形曲線揭示其和死亡率相關(guān)。RAAS抑制劑、激素治療或低蛋白飲食可減少蛋白尿以保護(hù)腎臟。但雙重RAAS阻斷除了減少尿蛋白及降壓之外，沒(méi)有其他額外的腎臟和心血管獲益。可能的原因是雙重RAAS阻滯導(dǎo)致諸如高鉀血癥、低血壓、急性腎損傷等，打破了血壓、蛋白尿與心血管及腎臟結(jié)局之間的聯(lián)系。總的來(lái)說(shuō)，臨床證據(jù)顯示腎小球超濾過(guò)可導(dǎo)致糖尿病患者腎臟損傷，RAAS抑制劑可起到腎臟保護(hù)作用，這可能由尿蛋白減少所介導(dǎo)。在2型糖尿病患者中，應(yīng)用羅格列酮可降低eGFR、減少尿蛋白，賴(lài)脯胰島素可降低餐后eGFR。數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)了GLP-1類(lèi)似物、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑可減輕腎小球高濾過(guò)、減少尿蛋白。

血脂異常

2型糖尿病患者通常合并血脂異常，包括高TG、低HDL-C和高LDL-C血癥。關(guān)于腎臟風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)個(gè)2型糖尿病觀察性研究的綜述展示了血脂異常與糖尿病腎損害及終末期腎病的關(guān)系。有研究顯示HDL-C水平的降低和蛋白尿的增加有關(guān)，也有研究顯示LDL-C水平高則終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)高。血脂異常導(dǎo)致腎損害原因仍未闡明，但是一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示了病理學(xué)上腎小球脂質(zhì)沉積類(lèi)似于血管壁上的粥樣斑塊，這可能是其導(dǎo)致腎臟損害的原因。在糖尿病患者中，應(yīng)用他汀類(lèi)進(jìn)行血脂管理可以減少心血管發(fā)病率及死亡率。兩項(xiàng)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)的meta分析顯示了他汀類(lèi)藥物可減少蛋白尿。在糖尿病和大量蛋白尿的患者中進(jìn)行PLANET-1試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿托伐他汀減少了蛋白尿，而羅蘇伐他汀降低了eGFR。在FIELD試驗(yàn)中，和安慰劑相比，應(yīng)用非諾貝特治療5年后可使尿蛋白減少14%，同時(shí)和eGFR下降減慢相關(guān)。但對(duì)終末期腎病的影響缺乏數(shù)據(jù)。數(shù)種降糖藥物可以改善脂代謝，聯(lián)合目前降脂治療后可能對(duì)腎臟有重要作用：應(yīng)用二甲雙胍或二甲雙胍和磺脲類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用可以顯著降低空腹TC、LDL-C、TG的水平。在ORIGIN研究中，和口服降糖藥相比，甘精胰島素可以降低HDL-C和TG的水平。吡格列酮可以降低TG和增加HDL-C的水平。GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑可以降低TG和LDL-C的水平。SGLT-2抑制劑的臨床試驗(yàn)提示其可導(dǎo)致血脂變化，但數(shù)個(gè)試驗(yàn)結(jié)果并不一致。

對(duì)高血糖和系統(tǒng)性高血壓這兩個(gè)主要腎臟危險(xiǎn)因素的干預(yù)和RAAS抑制劑的應(yīng)用有助于腎臟結(jié)局的改善。目前關(guān)注較少的危險(xiǎn)因素的處理，包括肥胖、腎小球超濾過(guò)、蛋白尿和血脂異常，有益于預(yù)防2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病。部分降糖藥物顯示了指向腎臟危險(xiǎn)因素的有利作用，但尚缺乏循證數(shù)據(jù)的支持?？傊行栝_(kāi)展針對(duì)腎臟危險(xiǎn)因素干預(yù)的大型臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估相關(guān)藥物對(duì)腎臟結(jié)局的影響。

【專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)】

點(diǎn)評(píng)專(zhuān)家：趙維綱

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科

趙維綱 醫(yī)學(xué)博士，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師，協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老年內(nèi)分泌與代謝分會(huì)常委、中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)委員會(huì)內(nèi)分泌代謝專(zhuān)家委員會(huì)委員、中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)圍產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)與代謝專(zhuān)業(yè)委員會(huì)專(zhuān)家委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)副主任委員，中國(guó)藥監(jiān)局新藥及器械審評(píng)專(zhuān)家，中華臨床營(yíng)養(yǎng)雜志總編輯、北京醫(yī)學(xué)雜志副總編輯，以課題負(fù)責(zé)人或課題副組長(zhǎng)承擔(dān)國(guó)家十一五、十二五重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)、北京市科委、北京市自然基金等多項(xiàng)課題。

糖尿病腎病是血糖長(zhǎng)期控制不佳導(dǎo)致的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，已經(jīng)逐漸成為各個(gè)國(guó)家終末期腎病的主要病因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。早期的診斷和綜合性的治療對(duì)于延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生具有重要臨床意義。柳葉刀發(fā)表的這篇文章，綜述了糖尿病腎臟損害的多種影響因素和降糖藥物對(duì)腎臟的不同作用，引用了包括UKPDS、Steno-2、ADVANCE、ACCORD、RENAAL等多項(xiàng)臨床前瞻性大規(guī)模研究，對(duì)控制包括血糖、血壓、血脂、肥胖等在內(nèi)的多種腎臟危險(xiǎn)因素對(duì)腎臟結(jié)局的影響進(jìn)行了客觀的評(píng)價(jià)，并就不同治療方案對(duì)體重、血壓、尿蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率等腎臟危險(xiǎn)因素的影響進(jìn)行了較深入的分析。同時(shí)，文章對(duì)臨床管理過(guò)程中，用以預(yù)防及延緩糖尿病腎臟損害的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及控制目標(biāo)進(jìn)行了詳細(xì)的整理，對(duì)于臨床新發(fā)糖尿病患者腎臟危險(xiǎn)因素的評(píng)估，以及進(jìn)一步選擇綜合治療方案具有重要的指導(dǎo)意義。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.06.003 Marcel H A Muskiet, Lennart Tonneijck, Mark M Smits, et al. Pleiotropic eff ects of type 2 diabetes management strategies on renal risk factors. Lancet Diabetes Endocrinol,2015,3:367-381.