張磊

青島內(nèi)分泌糖尿病醫(yī)院

糖尿病與癌癥的研究進(jìn)展

張磊

青島內(nèi)分泌糖尿病醫(yī)院

Diabetes and Cancer: Research Update

張磊 醫(yī)學(xué)博士、副教授、副主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)青年委員、山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌與代謝科醫(yī)師分會(huì)委員、白求恩醫(yī)學(xué)專家委員會(huì)內(nèi)分泌與糖尿病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員、青島市醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)委員、青島市老年學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松專業(yè)委員會(huì)副主任委員、青島市專業(yè)技術(shù)拔尖人才，畢業(yè)于芬蘭赫爾辛基大學(xué)醫(yī)學(xué)院，從事內(nèi)分泌、糖尿病專業(yè)臨床與科學(xué)研究工作十余年，主持IDF國(guó)際研究1項(xiàng)、省級(jí)研究課題3項(xiàng)，發(fā)表SCI論文35篇，獲山東省及青島市科技進(jìn)步獎(jiǎng)5項(xiàng)。

糖尿病及惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要公共衛(wèi)生問題。既往流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病能夠增加胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在2015年6月5-9日舉行的美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)第75屆年會(huì)上，糖尿病與癌癥的研究引起了與會(huì)專家的廣泛關(guān)注。

發(fā)病機(jī)制

研究表明，糖尿病與癌癥可能有著某些共同的患病危險(xiǎn)因素和患病機(jī)制。來自德國(guó)的Frank Wunderlich等研究發(fā)現(xiàn)，肥胖糖尿病患者脂肪細(xì)胞釋放白介素6 （IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF），除了造成糖尿病發(fā)病外，還能誘發(fā)惡性腫瘤產(chǎn)生，但具體的細(xì)胞和分子機(jī)制需要進(jìn)一步研究和闡明。來自波蘭的一項(xiàng)橫斷面病例對(duì)照研究比較了178名合并惡性腫瘤的2型糖尿病患者及年齡和性別匹配的178名未患有惡性腫瘤的2型糖尿病患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白≥8.5%、糖尿病病程及胰島素治療與惡性腫瘤尤其是乳腺癌和結(jié)腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。但該研究樣本量較小，需在大規(guī)模研究中進(jìn)一步觀察。

流行病學(xué)

多數(shù)2型糖尿病患者合并代謝綜合征，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是2型糖尿病患者最常見的代謝異常表現(xiàn)之一。Fasiha Kanwal教授等發(fā)現(xiàn)，脂肪肝和肝癌存在較強(qiáng)的相關(guān)性，這也提示臨床上早期控制NAFLD的重要性。在一項(xiàng)來自美國(guó)的研究中，與血糖正常的結(jié)腸癌患者相比，糖尿病合并結(jié)腸癌患者總體死亡率升高49%（P＜0.05），與糖尿病病程呈正相關(guān)；而結(jié)腸癌相關(guān)的死亡率并未明顯升高。流行病學(xué)研究提示，糖尿病患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的控制也強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)、早期治療、改善預(yù)后。

糖尿病治療與癌癥的關(guān)系

既往研究提示，二甲雙胍治療可能降低女性2型糖尿病患者乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。來自加拿大多倫多大學(xué)的Lorraine Lipscombe等就二甲雙胍使用與乳腺癌診斷時(shí)的臨床分期進(jìn)行了相關(guān)性分析，在3125名老年女性2型糖尿病合并乳腺癌的患者中，根據(jù)乳腺癌確診前是否使用二甲雙胍分為二甲雙胍治療組（n=1519）和非二甲雙胍治療組（n=1606）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者確診乳腺癌時(shí)I-II期的比例并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示早期二甲雙胍治療對(duì)乳腺癌的進(jìn)展速度可能沒有直接作用。

二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）作為新型的口服降糖藥，與惡性腫瘤的關(guān)系也是目前研究的熱點(diǎn)。在沙格列汀心血管安全性研究（SAVOR-TIMI）的多中心隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中，16413名2型糖尿病患者隨機(jī)給予沙格列?。?240名）或安慰劑（8173名）治療，經(jīng)過2.1年隨訪，共計(jì)688名患者發(fā)生惡性腫瘤，其中沙格列汀組占47.4%，安慰劑組占52.6%，沙格列汀治療未增加惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及死亡率。

另一種基于腸促胰素作用的新型降糖藥Exendin-4因具有組織保護(hù)作用，也成為當(dāng)前糖尿病治療與癌癥關(guān)系研究的熱點(diǎn)之一。來自日本的Chikayo等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反映細(xì)胞增殖的標(biāo)志物ki67基因在exendin-4治療組表達(dá)顯著下降，Exendin盡管沒有直接造成乳腺癌細(xì)胞凋亡，但可以呈劑量依賴性抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

在2型糖尿病患者中，胰島素增敏劑吡格列酮治療與膀胱癌的關(guān)系也是學(xué)術(shù)界爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。一項(xiàng)來自芬蘭、瑞典、荷蘭及英國(guó)的聯(lián)合數(shù)據(jù)分析共納入了56337名使用吡格列酮的2型糖尿病患者及例數(shù)相當(dāng)?shù)奈词褂迷撍幹委煹幕颊?。在平?.8年的隨訪中，吡格列酮組膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著升高（HR=0.99，95%可信區(qū)間0.75～1.30）。該結(jié)論需要在其他國(guó)家不同種族人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。

糖尿病患者惡性腫瘤預(yù)測(cè)因子研究

鑒于糖尿病與惡性腫瘤的密切關(guān)系，來自捷克的學(xué)者對(duì)糖尿病合并胰腺癌的早期分子診斷技術(shù)進(jìn)行了研究。通過對(duì)25名糖尿病合并胰腺癌、10名單純胰腺癌、30名2型糖尿病及18名健康對(duì)照者進(jìn)行MicroRNAs檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，miR-192及miR-200表達(dá)在糖尿病合并胰腺癌患者中顯著升高，可以作為2型糖尿病患者胰腺癌的早期預(yù)測(cè)因子。

總之，糖尿病與癌癥的關(guān)聯(lián)性研究方興未艾，但多數(shù)數(shù)據(jù)來自于西方白種人，我國(guó)作為全球糖尿病患者最多以及癌癥發(fā)病率增長(zhǎng)迅速的國(guó)家，的確需要在糖尿病與癌癥的研究方面發(fā)揮自身的優(yōu)勢(shì)，尋找中國(guó)證據(jù)，指導(dǎo)中國(guó)實(shí)踐。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.07.011