李奕平 楊瑩

云南省第二人民醫(yī)院

飽受爭議的脂肪組織

李奕平 楊瑩

云南省第二人民醫(yī)院

The Maligned Adipose Tissue

楊 瑩 主任醫(yī)師、博士、教授、研究生導師，云南省第二人民醫(yī)院內分泌代謝科主任，中華醫(yī)學會糖尿病分會青年委員、云南省醫(yī)院協(xié)會內分泌科管理專業(yè)委員主任委員、云南女醫(yī)師協(xié)會內分泌專業(yè)委員會主任委員，云南省中青年學術和技術帶頭人、云南省衛(wèi)生科技帶頭人，2009-2010年美國密蘇里哥倫比亞大學國際糖尿病中心訪問學者，主持國家基金2項，發(fā)表SCI論文5篇，獲得云南省科技進步三等獎1項、云南省衛(wèi)生科技成果三等獎2項。

李奕平 博士、主治醫(yī)師，從事內分泌科專業(yè)工作10余年，主持云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學聯(lián)合基金1項，參與國家自然基金及云南省科技廳多項科研課題，獲得云南省衛(wèi)生科技成果三等獎2項，核心期刊發(fā)表論文6篇，SCI文章4篇。

脂肪組織的重要作用

2015年6月7日，在一年一度的Banting科學成就獎演講中，本屆Banting科學成就獎得主，美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心Philipp E. Scherer博士探討了脂肪組織在調節(jié)肽的產(chǎn)生和分泌中扮演重要角色的認知過程。他的演講題目為“脂肪組織的多面性—糖尿病的治療靶點”。

Philipp E. Scherer博士認為，脂肪組織是人體內最具調控潛能的組織。數(shù)十年來，沒有任何一種其他組織像脂肪組織一樣飽受爭議[1]。事實上，肥胖是由于長期的能量正平衡所致，不是脂肪惹得禍。

代謝的靈活性取決于人體能按照需要擴張脂肪組織。而脂肪組織的擴張是關于質的變化，而不是量的變化。Philipp E. Scherer博士認為，脂肪細胞是一個專職的內分泌細胞。脂肪細胞產(chǎn)生了涉及炎癥、能量代謝和細胞外基質重塑的多種因子。通過蛋白質和靶組織，這些因子具有抗凋亡、促血管生成、抗動脈粥樣硬化、抗炎癥和促進脂肪細胞生成的作用。

2型糖尿病和其他代謝性疾病都是脂肪組織病理性擴張的結果[2]。代謝的適應性要求適應營養(yǎng)的變化、體溫、身體活動和其他外界的變化。而脂肪組織的擴張在代謝適應性中扮演重要角色[2]。如果脂肪組織不能適當擴張，可能導致脂肪生成不夠，異位脂肪沉積，腸道屏障損傷，慢性全身性炎癥和胰島素抵抗。同時，過多的脂肪細胞又可能導致血管生成受損，局部低氧，纖維增殖，蛋白反應增加和炎癥[3]。

脂肪組織的分類

脂肪組織是不相同的，有些脂肪組織是棕色的，有些是白色的，有些由白色轉化為棕色（米色脂肪），它們具有不同的功能。

Spiegelman博士認為白色脂肪組織貯存能量，棕色脂肪組織以熱的形式釋放能量。它們的來源不同，代謝功能也不相同。

棕色脂肪組織來源于與骨骼肌相同的祖細胞系，而白色和米色脂肪組織來源于完全不同的細胞系。盡管屬于不同的細胞系，米色脂肪組織和棕色脂肪組織在產(chǎn)熱和熱量調控中扮演重要角色。米色脂肪組織通過2條途徑產(chǎn)熱，一條途徑為最近新認識的肌酸底物循環(huán)，另一條來源于白色脂肪組織被寒冷誘導。

Spiegelman博士解釋，米色脂肪組織比棕色脂肪組織的肌酸含量更豐富。肌酸磷酸化及去磷酸化的無效循環(huán)最終導致能量的消耗和熱的產(chǎn)生。肌酸的一個分子和ADP的12個分子非常相似，而ADP為常見的產(chǎn)熱通路。

脂肪組織成為治療代謝性疾病的靶點

棕色脂肪組織的激活

哈佛醫(yī)學院內分泌、糖尿病、代謝病分部Evan D. Rosen教授這樣說，關于棕色脂肪的發(fā)現(xiàn)，實驗室里有很多有趣的故事，我們認為非常有趣的一點是，這些處于溫暖環(huán)境的小鼠，可能在其從未出現(xiàn)棕色脂肪的組織中自發(fā)的轉變成脂肪組織。我們正在試圖尋找棕色脂肪組織的正向及反向調控因子。

Rosen博士談及他對一對轉錄因子，即IRF3和IRF4的研究。IRF4已經(jīng)被確定為脂肪組織棕色樣變的一個轉錄因子。最新研究確定了IRF4的協(xié)同因子IRF3在激活棕色脂肪組織中起到抑制作用。實驗顯示，在IRF3缺乏的小鼠中顯示出棕色脂肪組織的過量生成及激活。

研究使我們認識到，模擬一些或全部的棕色脂肪組織激活效應可成為治療的靶點。

無論是2型糖尿病、腦血管意外、冠心病，還是全因死亡，在年齡校正后，以上危險因素均隨個體的體重指數(shù)增加而增加。故減輕體重可以降低包括糖尿病在內的多種疾病風險。由于棕色脂肪組織在能量代謝中的潛在機制，它被認為是控制體重的靶點。

Enerback博士認為，被激活的棕色脂肪組織具有控制體重的作用。對于棕色脂肪組織，β腎上腺素受體/環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶（PKA）信號通路可激活棕色脂肪組織。棕色脂肪組織一旦被激活，可增加甘油三酯的清除，增加葡萄糖的攝取，這一作用尤其在寒冷的時候更明顯。

被誘導表達的Foxk1和Foxk2也有相似作用。寒冷環(huán)境可激活Foxk1和Foxk2的表達，從而激活棕色脂肪組織的表達。

時間是棕色脂肪組織的另一個調控因素。晝夜節(jié)律與代謝改變相關聯(lián)，最終導致糖尿病。輪班制的工人和其他生物鐘被打亂的人有更高的糖尿病和其他代謝性疾病的發(fā)病率。毋庸置疑，棕色脂肪組織受晝夜節(jié)律的影響。

來自賓夕法利亞大學Perelman醫(yī)學院的Mithchell A. Lazar博士認為，身體對寒冷的抵抗力也是時間依賴的。因為體溫的調控也包括能量的消耗，也是一種能量代謝。能量代謝直接與體重相關，而體重與糖尿病的發(fā)病風險相關。激活棕色脂肪組織可消耗能量。

米色脂肪組織的激活

對于米色脂肪組織，包括irisin、利尿鈉肽、BMP7/8、去甲腎上腺素、膽酸、FGF21及寒冷的暴露都可以激活米色脂肪組織。

來自賓夕法尼亞大學的研究者Patrick Seale博士談到，雖然棕色脂肪和米色脂肪源于不同的組織，但都依賴于PRDM16生成脂肪組織，也在寒冷的刺激和β腎上腺素能激動劑的作用下激活。PRDM16與棕色脂肪組織基因或其附近基因相結合，通過MED1等轉錄因子與棕色脂肪組織相互作用。相反地，如果米色脂肪丟失PRDM16，會導致胰島素抵抗。而棕色脂肪丟失PRDM16，它與白色脂肪就沒有什么區(qū)別了。

低水平的一過性炎癥對于脂肪組織的重塑是有益的，比如說可導致白色脂肪組織向米色脂肪組織轉化或棕色脂肪組織的激活。

運動

Joslin糖尿病中心的研究人員Laurie J. Goodyear博士談到，運動可以激活脂肪組織，包括白色脂肪組織。傳統(tǒng)觀點認為，運動的最大受益者是肌肉組織，但最近的研究顯示，身體中的各種組織都可以從運動中獲益，包括脂肪組織。運動訓練可以對心臟、大腦、肝臟、胰腺β細胞、血管和脂肪組織均起到有益作用。在嚙齒類動物中，運動訓練減少皮下白色脂肪組織中細胞的體積及脂肪含量，增加GLUT4、線粒體活性、VEGF和UCP1。在人類，運動訓練后脂肪組織也顯示出相似的變化。實際上，人類的運動訓練可以明顯改變超過5000個基因，而這些基因影響代謝、線粒體生物合成、氧化應激和其他信號通路。

通過作用于皮下白色脂肪組織，運動訓練可以對嚙齒動物和人類的糖代謝產(chǎn)生積極的影響。雖然這些經(jīng)過運動訓練的脂肪對葡萄糖穩(wěn)態(tài)和葡萄糖糖攝取的確切機制還不清楚。但嚙齒動物實驗已經(jīng)顯示，將經(jīng)過運動訓練的脂肪移植到不運動的嚙齒動物后看到了對糖耐量的改善。而Laurie J. Goodyear博士認為這種糖代謝的改善源于皮下白色脂肪組織分泌的多種因子。事實上，運動訓練改變了皮下白色脂肪組織分泌的超過250個編碼蛋白質的基因。我們在努力尋找一個新的、運動誘導的蛋白質。

脂聯(lián)素

脂肪細胞也可以產(chǎn)生許多抗炎癥化合物，以及一些改善胰島素敏感性和傷口愈合的因子。比如說脂聯(lián)素，該因子已成為肥胖個體治療代謝性疾病的靶點[4]。研究已顯示，與具有低脂聯(lián)素水平的個體相比，具有高脂聯(lián)素的個體代謝更健康。高脂聯(lián)素水平與更小體積的脂肪細胞相關，與改善的肝臟水平胰島素敏感性相關，與改善的β細胞功能相關，與低的明顯炎癥及纖維化相關。

在2型糖尿病個體增加血漿脂聯(lián)素水平可以改善全身胰島素抵抗。更高的脂聯(lián)素水平減少心臟組織和β細胞凋亡，增加β細胞數(shù)量，與腎功能的恢復相關，與其他很多生理改善相關。脂聯(lián)素是已存在代謝性疾病的預示標志，也是心血管疾病和糖尿病風險的預示指標之一[5]。最近的研究更關注脂聯(lián)素的治療作用，相似地，脂聯(lián)素受體激動劑作為代謝性疾病的治療也留下了很大的探索空間。

在寒冷或其他應激下，白色脂肪組織可轉變?yōu)槊咨窘M織，脂聯(lián)素在這一過程中也扮演重要角色。

脂聯(lián)素對于VEGF、BMPs、metorin樣物質、irisin和ErbB3的產(chǎn)生也非常重要。脂聯(lián)素在保持代謝靈活性中起到協(xié)調作用，它能在饑餓和進食狀態(tài)下調控能量的貯存和消耗。

“至今為止，我們僅僅觸碰到脂聯(lián)素的表面?！盤hilipp E. Scherer博士談到脂聯(lián)素時這樣鼓勵研究者，“我們應該更深入的思考其代謝作用。脂聯(lián)素在許多感染性疾病、肥胖患者的癌癥和其他疾病中扮演重要角色。”

尿苷

另一個重要的代謝調控者是尿苷，尿苷在體溫調控、細胞增殖、胰島素信號通路、血糖控制、缺血預適應、癌癥及炎癥的免疫反應中起到重要作用。進食后，肝臟的尿苷升高，而脂肪細胞中尿苷被抑制?？崭範顟B(tài)下，脂肪組織的尿苷升高，而肝臟的尿苷被抑制。整個過程受剪接型X盒連接蛋白1（spliced X-box binding protein 1，Xbp1s）的調控，其為肝臟、神經(jīng)元、心臟和脂肪細胞中進食和空腹反應的關鍵調控因子[6]。

在肝臟里，尿苷的生物合成與肝臟的葡萄糖異生過程呈反向平衡。進食狀態(tài)下，尿苷合成增多，可抑制肝臟葡萄糖合成；禁食狀態(tài)下，尿苷合成減少，從而肝臟葡萄糖合成增多。由此，進食狀態(tài)下，尿苷的增加可抑制肝臟葡萄糖合成，從而避免熱卡堆積，進而使體重下降而并不增加心臟的負荷。

1 Deng Y, Scherer PE. Adipokines as novel biomarkers and regulators of the metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci,2010,1212:E1-E19.

2 Rutkowski JM, Stern JH, Scherer PE. The cell biology of fat expansion. J Cell Biol,2015,208(5):501-512.

3 Kusminski CM, Shetty S, Orci L, et al. Diabetes and apoptosis: lipotoxicity. Apoptosis,2009,14(12):1484-1495.

4 Turer AT, Scherer PE. Adiponectin: mechanistic insights and clinical implications. Diabetologia,2012,55(9):2319-2326.

5 Turer AT, Khera A, Ayers CR, et al. Adipose tissue mass and location affect circulating adiponectin levels. Diabetolog ia,2011,54(10):2515-2524.

6 Wang ZV, Deng Y, Gao N, et al. Spliced X-box binding protein 1 couples the unfolded protein response to hexosamine biosynthetic pathway. Cell, 2014,156(6):1179-1192.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.07.006