于淼

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科

SGLT-2抑制劑的療效和安全性

于淼

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科

The Clinical Efficacy and Safety of SGLT-2 Inhibitor

于 淼 醫(yī)學(xué)博士&理學(xué)博士，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會中青年委員會副主任委員、微血管并發(fā)癥學(xué)組委員、基礎(chǔ)研究及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)組委員，Diabetes/ Metabolism Research and Reviews中國特刊學(xué)術(shù)秘書、《中華糖尿病雜志》通訊編委、Diabetes Research and Clinical Practice 中文版編委、《中華臨床醫(yī)師雜志》特邀審稿專家、《糖尿病天地·臨床》通訊編委，The Lancet Diabetes & Endocrinology、Journal of Diabetes和International Journal of Endocrinology等雜志審稿人。

鈉 -葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑是全新作用機(jī)制的降糖藥物，日益受到關(guān)注。這類藥物選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄，進(jìn)而降低血糖，同時可減重和降壓。FDA已批準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制劑有卡格列凈（Canagliflozin）、達(dá)格列凈（Dapagliflozin）和恩格列凈（Empagliflozin）。2015年美國糖尿病協(xié)會（ADA）年會期間，于當(dāng)?shù)貢r間6月7日下午設(shè)有SGLT2專場（SGLT2 Blockers in 2015），并有百余篇相關(guān)研究摘要發(fā)布，是本屆會議的熱點(diǎn)話題之一。本文結(jié)合2015年ADA年會上報(bào)告的相關(guān)內(nèi)容，概述該類藥的療效、安全性及未來研究方向。

SGLT2抑制劑的療效

這類藥物選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄（可達(dá)80g/d），進(jìn)而降低血糖。大量研究表明SGLT2抑制劑與安慰劑相比降低HbA1c 約0.5%～1.0%；與目前標(biāo)準(zhǔn)治療的常用口服降糖藥物相比，其初始HbA1c下降幅度類似；在單藥、聯(lián)合口服藥或胰島素時都有很好的降HbA1c作用；并且因其作用機(jī)制不依賴于胰島素，在2型糖尿病的任何階段均可能被應(yīng)用。由于SGLT2 抑制劑的作用機(jī)制，在eGFR＜45～60ml/ min/1.73m2時其療效會降低。此外，SGLT2抑制劑還有減重（～2kg，且6～12個月保持穩(wěn)定）、降壓（同時降低收縮壓和舒張壓，為2～4/1～2mmHg）的優(yōu)點(diǎn)，還可以降低血尿酸水平和蛋白尿。2015 ADA/ EASD立場聲明新增加了有關(guān)SGLT2 抑制劑聯(lián)合用藥的推薦，以其目前所表現(xiàn)出的療效，SGLT2 抑制劑被認(rèn)為是一種合適的二、三線用藥，可與二甲雙胍或其他藥物聯(lián)合使用。SGLT2抑制劑在2015年AACE/ACE指南中的地位也明顯提升。

目前SGLT2抑制劑的最常見臨床用藥方式就是與二甲雙胍聯(lián)合使用。本次ADA年會上發(fā)布了恩格列凈一項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，比較了恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍相對于恩格列凈單藥或二甲雙胍單藥的療效和安全性。研究主要終點(diǎn)是第24周HbA1c自基線的變化。研究中平均基線HbA1c為8.7%，經(jīng)過24周治療，與恩格列凈單藥或二甲雙胍單藥相比，恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍組的所有4個劑量組均有更高的HbA1c達(dá)標(biāo)率（＜7%），各組HbA1c降幅與基線相比均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（恩格列凈12.5mg BID/二甲雙胍1000mgBID：2.08%；恩格列凈12.5mg BID/二甲雙胍500mg BID：1.93%；恩格列凈5mg BID/二甲雙胍1000mg BID：2.07%；恩格列凈5mg BID/二甲雙胍500mg BID：1.98%；恩格列凈25mg QD：1.36%；恩格列凈10mg QD：1.35%；二甲雙胍 1000mg BID：1.75%；二甲雙胍 500mg BID：1.18%）。不良事件總發(fā)生率在所有治療組類似。恩格列凈與二甲雙胍固定劑量復(fù)方制劑Synjardy已于2015年6月在歐盟獲批。

關(guān)于三藥聯(lián)合，2015年ADA年會上公布了達(dá)格列凈、沙格列汀、二甲雙胍三藥聯(lián)合的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。研究目的是比較達(dá)格列凈和安慰劑在接受沙格列汀和二甲雙胍后血糖仍未達(dá)標(biāo)（基線HbA1c：7%～10.5%）的T2DM的療效和安全性。共入組320例T2DM，經(jīng)過24周治療，與安慰劑+沙格列汀（5mg）+二甲雙胍組相比，達(dá)格列凈（10mg）+沙格列汀（5mg）+二甲雙胍三聯(lián)治療組的HbA1c下降更顯著（-0.82% vs. -0.10%，P＜0.0001）、HbA1c達(dá)標(biāo)率（＜7%）更高（38% vs. 12%，P＜0.0001）。

在SGLT2抑制劑專場，曼尼托巴大學(xué)的Vincent C. Woo教授總結(jié)了相關(guān)研究以探討哪些患者更容易從SGLT2治療中獲益。研究顯示：SGLT-2抑制劑在不同BMI人群中降HbA1c、體重和血壓的作用相似；在不同HbA1c基線人群中，其減重作用相似；但在HbA1c基線水平高的患者中，其降壓作用更顯著；亞組分析結(jié)果顯示SGLT-2抑制劑在相對年輕、HbA1c基線水平較高、eGFR＞90ml/min/1.73m2的患者中降糖療效更好。

2015年ADA上Shamik Parikh等報(bào)告了納入10項(xiàng)隨機(jī)、對照、雙盲臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果，表明達(dá)格列凈的降糖療效及其誘導(dǎo)的尿葡萄糖水平不受患者基線白蛋白尿水平影響；2型糖尿病伴蛋白尿患者給予達(dá)格列凈治療有效，多數(shù)患者在治療24周后出現(xiàn)尿蛋白水平的降低而非升高。

SGLT2抑制劑不僅有降糖、減重的療效，還有降壓的效果。在本屆ADA年會SGLT2抑制劑專場中，芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院、ASH高血壓管理中心主任George L. Bakris教授詳細(xì)解讀了該類藥物對鈉代謝和血壓的影響。George教授指出，管球反饋是腎小球?yàn)V過率自身調(diào)節(jié)的重要機(jī)制之一，糖尿病早期的超濾過狀態(tài)部分就是因?yàn)楣芮蚍答伒漠惓?，而SGLT-2抑制劑可通過增加遠(yuǎn)曲小管鈉離子含量影響致密斑重置管球反饋，從而達(dá)到降低超濾的作用。在SGLT-2抑制劑動物試驗(yàn)中，短期和長期使用均可以提高尿流率，但短期的效果比長期更明顯，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用正常大鼠和糖尿病大鼠模型做單個腎小球?yàn)V過率（SNGFRS）研究，發(fā)現(xiàn)使用短期和長期SGLT-2阻滯劑后兩組SNGFR都會降低，并且短期的效果更明顯，短期用藥也會明顯增加尿鈉含量。降壓的效果部分是因?yàn)榇龠M(jìn)尿鈉排泄以及滲透性利尿作用。

Lambers H等人做了一個小樣本的對照研究，設(shè)立空白對照，達(dá)格列凈10mg QD，氫氯噻嗪25mg QD，收集12周后的血壓、血容量、腎功能情況。達(dá)格列凈和氫氯噻嗪都降低24小時收縮壓和體重，在亞組分析中達(dá)格列凈還顯示出減少血容量的作用。12周治療后，達(dá)格列凈降低約10%的eGFR。結(jié)合這些結(jié)果，達(dá)格列凈降血壓的作用應(yīng)該和利尿作用相關(guān)。但是達(dá)格列凈夜間降血壓作用減弱，具體機(jī)制還不清楚。達(dá)格列凈還能增加腎素和血管緊張素Ⅱ分泌，可能是由于降低血容量的作用引起的，但是它還會少量地增加BNP，這和血容量減少的反應(yīng)不相符，可能的解釋是它會短暫地增加EPO的分泌，EPO會增加BNP分泌，這還需要進(jìn)一步大樣本的研究來明確其中的機(jī)制。在一項(xiàng)納入27項(xiàng)SGLT-2抑制劑的隨機(jī)對照試驗(yàn)，共12960例患者的薈萃分析中，其結(jié)果顯示與基線相比，SGLT-2抑制劑能夠顯著降低收縮壓（-4mmHg，95%CI -4～-3.5mmHg）和舒張壓（-1.6mmHg，95%CI -1.9～-1.3mmHg）。

SGLT2抑制劑的安全性

目前觀察到的SGLT2抑制劑副反應(yīng)包括：（1）生殖系霉菌感染(與安慰劑相比，感染率女性增加11%、男性增加4%）；在一些研究中觀察到泌尿系感染有輕度增加。（2）該類藥物有滲透性利尿的作用，可能出現(xiàn)血容量不足的相關(guān)癥狀，在老年、已經(jīng)應(yīng)用利尿劑和血容量不足的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。（3）也觀察到有可逆性輕度血肌酐升高、尿鈣排泄量增加、低密度脂蛋白膽固醇輕度升高（～5%，意義尚不明確）。尚無該類藥物對微血管和大血管并發(fā)癥影響的研究，其心血管安全性研究均在進(jìn)行中。

本屆ADA年會上公布了2項(xiàng)關(guān)于達(dá)格列凈的心血管安全性的薈萃分析研究。Stephan Jacob教授分析了有心臟病史和高血壓病史的老年患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示使用達(dá)格列凈的患者相較于對照組，主要心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)比為 0.92 (95%CI 0.51～1.64)，主要不良心臟事件或不穩(wěn)定型心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)比為0.82 (95% CI 0.50～1.37)。Eva Johnsson教授對19項(xiàng)Ⅱb/Ⅲ期臨床研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示與對照藥物相比，達(dá)格列凈不增加主要心臟不良事件（MACE）（HR 0.92，95%CI 0.51～1.64]、MACE+不穩(wěn)定性心絞痛（UA）復(fù)合事件（HR 0.82，95%CI 0.50～1.37）、心血管死亡、心肌梗死（MI）及卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。以上結(jié)果提示，達(dá)格列凈不會增加心血管疾病高危人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

中日友好醫(yī)院的楊文英教授在2015年ADA年會上報(bào)告了關(guān)于達(dá)格列凈在亞洲人群（主要是中國和日本患者）中腎臟安全性的薈萃分析結(jié)果。共納入8項(xiàng)達(dá)格列凈與安慰劑比較的Ⅱb/Ⅲ期研究（研究時間均≤24周），患者分別接受達(dá)格列凈5mg、10mg 或安慰劑治療。大多數(shù)患者腎功能正常（54%）或輕度腎功能不全（43%），77%的患者尿白蛋白正常。各組患者基線特征相似。研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療1周后，平均eGFR出現(xiàn)小幅下降，但在24周后恢復(fù)到接近基線水平。安慰劑組、達(dá)格列凈5mg和10mg 組分別有8名（1.6%）、5名（1.0%）和 11名（2.4%）患者報(bào)告了腎功能相關(guān)不良事件，所有事件均為輕度。達(dá)格列凈治療的患者未發(fā)生急性腎小管壞死、間質(zhì)性腎炎、腎衰竭或其他腎功能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。三組患者均未出現(xiàn)有意義的血漿電解質(zhì)水平改變，安慰劑組、達(dá)格列凈5mg和10mg組鉀離子濃度改變分別為 0.03、0.01 和-0.02mEq/L，鉀離子濃度顯著異常（≥6mEg/L）的發(fā)生率分別為0%、1.2%和0.9%，血清肌酐顯著異常（≥1.5mg/dL）的發(fā)生率分別為 0.8%、0%和0.4%（如顯著異常定義為≥2.5mg/dL，發(fā)生率分別為 0.2%、0%和0.2%）。三組患者均未出現(xiàn)血尿素氮的顯著異常。研究表明，達(dá)格列凈在亞洲患者中普遍耐受良好，無相關(guān)腎臟毒性。

2015年5月15日美國FDA發(fā)布關(guān)于SGLT-2抑制劑治療可能會引起酮癥酸中毒（DKA）的聲明，引起學(xué)界廣泛關(guān)注。FDA不良事件數(shù)據(jù)庫顯示從2013年3月至2014年6月期間，使用SGLT2抑制劑治療的患者共發(fā)生了20例酸中毒事件，多數(shù)為2型糖尿病患者。體征包括呼吸困難、嘔吐、腹痛、疲勞、惡心等；與經(jīng)典DKA患者的血糖相比，這些患者血糖是“相對正?！钡?。FDA在聲明中建議，如糖尿病患者出現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)或體征，醫(yī)生應(yīng)注意評估是否存在酮癥酸中毒；如確診酸中毒，應(yīng)停用SGLT2抑制劑，并糾正酸中毒和監(jiān)測血糖水平。在這20例記錄的酸中毒事件中，所有患者都明確診斷為酮癥酸中毒，大部分患者是高陰離子間隙性代謝性酸中毒，血酮或尿酮水平有升高。其中有部分患者確實(shí)存在DKA的潛在誘因，包括創(chuàng)傷、尿膿毒病、感染、能量或液體攝入減少等，但其余大約有一半的患者并沒有明顯誘因。FDA還在繼續(xù)收集與SGLT2抑制劑治療相關(guān)的DKA和酮癥酸中毒不良反應(yīng)報(bào)告。新近Anne Peters和John Buse等報(bào)告了與SGLT2抑制劑使用相關(guān)的9個患者（7例T1DM、2例T2DM）中發(fā)生的13例DKA或酮癥；報(bào)告結(jié)果顯示SGLT2抑制劑與“血糖相對正?！钡腄KA和酮癥似乎有關(guān)。研究者認(rèn)為這與該類藥物非胰島素依賴的葡萄糖清除、胰高糖素水平升高以及容量不足有關(guān)；建議當(dāng)SGLT2抑制劑治療的T1DM或T2DM患者有惡心、嘔吐、乏力等癥狀或有代謝性酸中毒時，應(yīng)立即評價尿酮和/或血酮；研究者認(rèn)為僅需在SGLT2抑制劑超適應(yīng)癥用于T1DM患者時密切關(guān)注該問題。根據(jù)“血糖相對正?！盌KA發(fā)生機(jī)制，推測LADA（成人隱匿性自身免疫性糖尿?。┗颊咭约伴L病程需要胰島素治療的T2DM，當(dāng)有應(yīng)激和/或低碳水化合物飲食時也需警惕SGLT2抑制劑相關(guān)的“血糖正?！盌KA。

未來研究方向

SGLT2抑制劑作為新藥，需關(guān)注其療效隨時間的變化以及長期安全性，目前尚無2年以上評價治療持久性的研究。在聯(lián)合用藥方面，可能最令人期待的是SGLT2抑制劑與GLP-1受體激動劑聯(lián)合使用，基于兩類藥物作用機(jī)制及已有資料，推測兩者聯(lián)用能帶來更好的血糖控制和更顯著的體重下降,同時GLP-1RA可有效降低由SGLT2抑制劑引起的升高的胰高血糖素水平。目前尚缺乏SGLT2抑制劑間頭對頭比較研究，有一項(xiàng)比較SGLT2和GLP-1受體激動劑的研究正在進(jìn)行中?；谧饔脵C(jī)制的差異，SGLT2抑制劑與ACEI/ ARB聯(lián)用可能有協(xié)同的腎臟保護(hù)效應(yīng)，有前景用于預(yù)防/治療糖尿病腎??；目前正在進(jìn)行一項(xiàng)在CKD3-4期患者中的研究。有必要探究“血糖相對正?！盌KA的風(fēng)險(xiǎn)人群、發(fā)生率并進(jìn)一步闡明機(jī)制。SGLT2抑制劑會引起LDL-C升高、HDL-C升高、甘油三酯降低，可能機(jī)制及潛在影響值得研究。此外，應(yīng)探索SGLT-2抑制劑在糖尿病前期、T1DM和單純肥胖患者中的有效性和安全性。

總之，目前資料表明SGLT2抑制劑降糖療效好、起效快，能有效減輕糖毒性；同時減重、降壓、增加尿酸排泄；低血糖風(fēng)險(xiǎn)低；藥物相互作用少；服用方便；臨床醫(yī)生僅需評價eGFR即可決定能否處方；常見副反應(yīng)發(fā)生率低、輕微、可控。隨著對這類藥物更廣泛而深入的研究以及逐漸豐富的用藥經(jīng)驗(yàn)，SGLT2抑制劑有非常廣闊的應(yīng)用前景。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.07.004