徐成軍，張翠萍，王曉宏，劉麗君，王久恒，周杉杉，何秋杰，封波

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生存質(zhì)量分析在干擾素治療慢性丙型肝炎療效評價中的應(yīng)用

徐成軍，張翠萍，王曉宏，劉麗君，王久恒，周杉杉，何秋杰，封波

【摘要】目的探討生存質(zhì)量(QOL)分析在不同類型干擾素(INF)治療慢性丙型肝炎(CHC)療效評價中的意義。方法收集2011年2月—2014年5月于寬城滿族自治縣醫(yī)院住院，符合納入與排除標準且文化程度均為初中以上的患者140例。根據(jù)使用IFN類型分為A組(62例)、B組(78例)。A組給予聚乙二醇干擾素α(Peg IFNα)2a聯(lián)合利巴韋林治療，B組給予干擾素α－2b(IFNα－2b)聯(lián)合利巴韋林治療。檢測兩組患者丙型肝炎病毒(HCV)RNA水平及HCV基因型、病毒學應(yīng)答情況，并進行慢性肝病特異性量表(CLDQ)評分。結(jié)果兩組患者HCV RNA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組不同基因型患者HCV RNA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。A組快速病毒學應(yīng)答(RVR)、早期病毒學應(yīng)答(EVR)高于B組(P＜0.05);兩組持續(xù)病毒學應(yīng)答(SVR)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。A組非1b基因型患者的RVR、EVR高于B組(P＜0.05)。A組疲勞(FA)評分高于B 組(P＜0.05)。兩組1b基因型患者的情感(EF)、系統(tǒng)癥狀(SS)、焦慮度(WO)評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。A組非1b基因型患者的活動能力(AC)、EF、SS、WO評分低于B組(P＜0.05)。結(jié)論引入QOL分析對不同類型INF治療CHC患者的療效進行綜合評價，IFNα－2b的療效優(yōu)勢更顯著，非1b基因型患者或可優(yōu)先選擇IFNα－2b聯(lián)合利巴韋林治療。

【關(guān)鍵詞】生活質(zhì)量;丙型肝炎，慢性;干擾素α

徐成軍，張翠萍，王曉宏，等.生存質(zhì)量分析在干擾素治療慢性丙型肝炎療效評價中的應(yīng)用［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(31):3837－3841.［www.chinagp.net］

Xu CJ，Zhang CP，Wang XH，et al.Application of quality of life assessment in the efficacy evaluation of interferon in the treatment of chronic hepatitis C［J］．Chinese General Practice，2015，18(31):3837－3841.

隨著生理－心理－社會醫(yī)學模式的發(fā)展，治療結(jié)局的研究愈發(fā)受到重視，患者生存質(zhì)量(quality of life，QOL)在療效評價中的權(quán)重也越來越高。醫(yī)學領(lǐng)域的QOL是對患者軀體健康、心理健康、社交等主觀感受的測評，主要涉及人群健康狀況、資源利用效價、臨床療法及干預措施比較、治療方案選擇等領(lǐng)域［1］。其中，臨床療法、治療方案選擇是應(yīng)用最多且最重要的。我國丙型肝炎的平均感染率為3.2%，其中有50.0%～85.0%的患者發(fā)展為慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)［2］，CHC的感染時間可達數(shù)十年之久。目前國際標準的治療方案是聚乙二醇干擾素α(pegylated interferon alpha，Peg IFNα)聯(lián)合利巴韋林［3］。本研究通過評價與分析CHC患者的QOL，旨在結(jié)合國情為我國不同CHC人群的治療方案選擇提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準納入標準:(1)符合《丙型肝炎診療指南》(2009年美國肝病學會、美國感染病學會、美國胃腸病學會共同修訂)中關(guān)于CHC的診斷標準［4］;(2)抗－丙型肝炎病毒－免疫球蛋白G(抗－HCV－IgG)陽性6個月以上，丙型肝炎病毒(HCV)RNA＞5×102U/ml;(3)年齡≥18歲，病程＞6個月。排除標準:(1)合并其他病毒性肝炎、HIV感染者;(2)失代償期肝病、既往使用過Peg IFNα、惡性腫瘤者;(3)精神系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、糖尿病患者;(4)妊娠、哺乳期患者;(5)自身免疫性疾病、嚴重心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病患者。

1.2研究對象選取2011年2月—2014年5月于寬城滿族自治縣醫(yī)院住院、符合納入與排除標準且文化程度均為初中以上的患者140例為研究對象。根據(jù)本次治療使用干擾素類型分為A組(62例)和B組(78例)。

1.3治療方法A組:使用Peg IFNα－2a注射液(商品名:派羅欣，上海羅氏制藥有限公司)180 μg，皮下注射，1次/周。B組:使用干擾素α－2b(IFNα－2b，北京凱因科技股份有限公司)500 MU，皮下注射，隔日1次。兩組均聯(lián)合使用利巴韋林(浙江誠意藥業(yè)有限公司)，口服，體質(zhì)量≤75 kg 1 000 mg/d，體質(zhì)量＞75 kg 1 200 mg/d。

1.4療效觀察

1.4.1檢測HCV RNA水平及HCV基因型所有入選者空腹12 h于次日清晨抽取空腹靜脈血5 ml。(1)檢測血清HCV RNA水平:采用實時熒光定量PCR法對血清HCV RNA水平進行檢測。儀器采用Light Cycler 2.0(羅氏熒光定量PCR儀)，試劑盒購自上?？迫A生物工程股份有限公司，最低檢測限為5×102U/ml。(2)檢測HCV基因型:利用HCV基因分型芯片技術(shù)測定HCV基因型(1b和非1b)，檢測芯片由中國科學院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所提供。

本研究創(chuàng)新點:

(1)對聚乙二醇干擾素α(Peg IFNα)2a聯(lián)合利巴韋林治療方案進行了分基因型的研究對照;

(2)對慢性丙型肝炎(CHC)患者進行了從治療伊始到治療24周后的追蹤療效觀察，應(yīng)用慢性肝病特異性量表從不同角度對CHC患者的生活質(zhì)量進行評價;

(3)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療CHC的臨床治療較為寬泛，本研究從細分類的角度進行了研究和探討。

1.4.2病毒學應(yīng)答情況快速病毒學應(yīng)答(rapid virological response，RVR):治療第4周血清HCV RNA水平低于試劑盒最低檢測限;早期病毒學應(yīng)答(eary virological response，EVR):治療第12周血清HCV RNA水平低于試劑盒最低檢測限或降低2個對數(shù)級以上;持續(xù)病毒學應(yīng)答(sustained virological，SVR):治療第24周血清HCV RNA水平仍低于試劑盒最低檢測限。

1.4.3慢性肝病特異性量表(chronic liver disease questionnaire，CLDQ)評分治療24周后采用CLDQ評價QOL，本量表由Younussi等于1999年推出，具有中等可信度與靈敏度，對慢性肝病患者的QOL評估具有特異性，與健康調(diào)查簡表(the MOS item short from health survey，SF－36)相比，其在生活精力、情感方面的測試具有較好的特異度［5］。CLDQ涉及疲勞(FA)、活動能力(AC)、情感(EF)、腹部癥狀(AS)、系統(tǒng)癥狀(SS)、焦慮度(WO)6個維度，共29個問題，選項由7個項目組成(選擇1計1分，選擇2計2分，依此類推)，評分越高則該方面的QOL越好。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2　結(jié)果

2.1一般資料兩組患者年齡、性別、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、HCV RNA水平、體質(zhì)指數(shù)(BMI)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表1)。兩組不同基因型患者年齡、性別、ALT、HCV RNA水平、BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表2)。

2.2病毒學應(yīng)答情況兩組RVR、EVR比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);兩組SVR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表3)。兩組1b基因型患者的RVR、EVR、SVR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組非1b基因型患者的RVR、EVR比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);兩組非1b基因型患者的SVR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表4)。

表1　兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.3 CLDQ評分兩組CLDQ總分及AC、EF、AS、SS、WO評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組FA評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表5)。兩組1b基因型患者CLDQ總分及FA、AC、AS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組1b基因型患者的EF、SS、WO評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組非1b基因型患者CLDQ總分及FA、AS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);兩組非1b基因型患者的AC、EF、SS、WO評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，見表6)。

表3　兩組患者病毒學應(yīng)答情況比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of the virological response between the two groups

表2　兩組不同基因型患者一般資料比較Table 2　Comparison of general data between patients with different genotypes of the two groups

表4　兩組不同基因型患者病毒學應(yīng)答情況比較〔n(%)〕Table 4　Comparison of the virological response between patients with different genotypes of the two groups

表5　兩組患者CLDQ評分比較(±s，分)Table 5 Comparison of CLDQ score between the two groups

表5　兩組患者CLDQ評分比較(±s，分)Table 5 Comparison of CLDQ score between the two groups

注:FA =疲勞，AC =活動能力，EF =情感，AS =腹部癥狀，SS =系統(tǒng)癥狀，WO =焦慮度

組別　例數(shù)　總分A組　62　34.5±7 B組　78　33.1±6 FA　AC　EF　AS　SS　WO .0　5.8±0.2　6.1±0.4　5.5±0.7　5.7±0.1　6.2±0.4　5.6±0.4 .8　5.5±0.4　6.0±0.1　5.6±0.5　5.6±0.8　6.1±0.2　5.7±0.5 t 值1.191　5.781　1.923　0.980　0.980　1.801　1.280 P值0.242?。?.001　0.060　0.326　0.330　0.070　0.201

表6　兩組不同基因型患者CLDQ評分比較(±s，分)Table 6 Comparison of CLDQ score between patients with different genotypes of the two groups

表6　兩組不同基因型患者CLDQ評分比較(±s，分)Table 6 Comparison of CLDQ score between patients with different genotypes of the two groups

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3　討論

干擾素(INF)是一種細胞因子，可誘導生成抗病毒蛋白，抑制病毒復制，減少肝細胞損傷，抑制肝纖維化發(fā)展，并有增強巨噬細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)活力的作用［6］。Peg IFNα－2a是長效干擾素，它在INF分子上交聯(lián)了大分子聚乙二醇，從而延緩了吸收和清除，保持較長時間的有效血藥濃度，對病毒產(chǎn)生持續(xù)性抑制［7］。IFNα－2b是普通INF，t1/2短，在用藥間歇和給藥24 h后血藥濃度降速較快，給予了病毒重新復制的時機［8］。本研究結(jié)果顯示，A組患者的RVR、EVR率高于B組，A組非1b基因型患者的RVR、EVR率高于B組，說明Peg IFNα－2a對病毒的清除能力明顯優(yōu)于IFNα－2b。王盟等［9］在分析Peg IFNα－2a與IFNα－2b對CHC療效的結(jié)果中顯示，Peg IFNα－2a組的病毒學應(yīng)答率均高于IFNα－2b組，其中兩組RVR應(yīng)答率有統(tǒng)計學差異(P =0.04)。

本研究結(jié)果顯示，兩組CLDQ總分及AC、EF、AS、SS、WO評分間無差異;A組FA評分高于B組;兩組1b基因型患者CLDQ總分及FA、AC、AS評分無差異;A組1b基因型患者的EF、WO評分低于B組，SS評分高于B組;兩組非1b基因型患者CLDQ總分及FA、AS評分間無差異;A組非1b基因型患者的AC、EF、SS、WO評分低于B組。表明A組患者總體疲勞度在緩解上優(yōu)于B組;B組1b基因型患者焦慮度等情感困擾程度低于A組，非1b基因型患者除了情感外在活動能力上也較A組表現(xiàn)優(yōu)越，提示IFNα－2b對于CHC患者的癥狀緩解度較大，繼而降低了心理壓力，提升了QOL。

IFNα－2b雖然在病毒學應(yīng)答反應(yīng)上表現(xiàn)一般，但是價格低廉，與Peg IFNα－2a相比，其價格約低30倍［10］。有研究者統(tǒng)計，CHC患者使用Peg IFNα－2a完成標準的48周治療，其藥物及檢查費約為6萬元［11］。本研究中B組在CLDQ評分中的優(yōu)勢表現(xiàn)可能與物質(zhì)經(jīng)濟壓力對患者精神、情緒、軀體的影響較小關(guān)系密切。因為B組患者在涉及與物質(zhì)相關(guān)的題目10、18、24等評分均偏高。劉靜等［12］在評價運用Peg IFNα－2a聯(lián)合利巴韋林治療1年CHC患者的QOL時發(fā)現(xiàn)，雖然干擾素治療能夠有效改善患者多方面的QOL，但長期用藥患者的物質(zhì)生活維度分值治療前后無改善，認為與Peg IFNα－2a的高價位有關(guān)。

本研究涉及的患者范圍較為有限，未做更為細致的年齡層次劃分，下一步將對全國范圍內(nèi)多研究中心的CHC患者進行年齡分層的兩種干擾素治療后的長期效果觀察，以期對該類藥物在我國CHC人群中的使用提供更科學的參考。

綜上所述，IFNα－2b的綜合效價較高，在非1b基因型CHC患者中其治療效果明顯優(yōu)于Peg IFNα－2a，這為臨床中非1b基因型CHC患者是否可以優(yōu)先選擇IFNα－2b進行治療提供參考。IFNα－2b在本研究中顯示出的治療優(yōu)勢在其他臨床報道中鮮見，這可能與本研究將患者QOL引入評價有關(guān)，可見將QOL分析引入CHC療效評價后對治療方案的價值、治療方案的選擇均有重要意義。

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(本文編輯:崔麗紅)

作者單位:067600河北省承德市，寬城滿族自治縣醫(yī)院肝病科(徐成軍，張翠萍，王曉宏，劉麗君，王久恒，周杉杉，何秋杰);北京大學肝病研究所，北京大學人民醫(yī)院肝病科(封波)

Application of Quality of Life Assessment in the Efficacy Evaluation of Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis

C XU Cheng－jun，ZHANG Cui－ping，WANG Xiao－h(huán)ong，et al.Department of Liver Diseases，Kuancheng Manzu Autonomous County Hospital，Chengde 067600，China

【Abstract】Objective To investigate the significance of quality of life(QOL)assessment on the efficacy evaluation of different types of interferon in the treatment of chronic hepatitis C(CHC).Methods140 patients accorded with the inclusion and exclusion criteria and with educational level higher than junior high school level were included in the study，who were admitted into the Kuancheng Manzu Autonomous County Hospital from February 2011 to May 2014.According to IFN types，the subjects were divided into two groups:group A(n = 62)and group B(n = 78).Group A was administrated with Peg IFNα－2a combined with ribavirin，and group B was administrated with IFNα－2b combined with ribavirin.The HCV－RNA level，HCV genotype and virological response of the two groups were tested，and CLDQ assessment was conducted.Results The two groups were not significantly different(P＞0.05)in HCV RNA level.The two groups were not significantly different(P＞0.05)in the HCV RNA level of patients with different genotypes.Group A was higher(P＜0.05)than group B in RVR and EVR;the two groups were not significantly different(P＞0.05)in SVR.Group A was higher(P＜0.05)than group B in RVR and EVR of non genotype－1b patients.Group A was higher(P＜0.05)than group B in FA score.The two groups were significantly different(P＜0.05)in the EF，SS and WO scores of genotype 1b patients.Group A was lower(P＜0.05)than group B in the AC，EF，SS and WO scores of non genotype－1b patients.ConclusionThe introduction of quality of life assessment in the comprehensive efficacy evaluation of different types of INF in the treatment of CHC showed that the IFNα－2b is more effective.IFNα－2b combined with ribavirin may be a priority for non genotype－1b patients.

【Key words】Quality of life;Hepatitis C，chronic;Interferon－alpha

(收稿日期:2015－07－02;修回日期:2015－09－05)

通信作者:封波，100034北京市，北京大學肝病研究所，北京大學人民醫(yī)院肝病科;E－mail:xyfyfb_ 1@ sina.com

【中圖分類號】R 512.63

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1007－9572.2015.31.015