賴小麗 張房英 姚葉萍 吳啟文

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是肝臟壞死炎性反應(yīng)疾病，多為慢性發(fā)病，但有25%的患者急性發(fā)病，黃疸為其重要的臨床表現(xiàn)之一，進一步可發(fā)展為自身免疫性急性肝功能衰竭［1］。本研究主要分析以黃疸為首發(fā)表現(xiàn)的AIH患者臨床病理特點，從而為臨床診斷提供數(shù)據(jù)支持。

資料和方法

一、一般資料

選取2008年9月至2013年4月來我院診治的AIH患者63例，將患者分為黃疸組28例和非黃疸組35例。黃疸組患者男6例，女22例，年齡24～86歲;伴發(fā)其他自身免疫性疾病7例，包括干燥綜合征2例，橋本甲狀腺炎2例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，潰瘍性結(jié)腸炎1例，特發(fā)性血小板減少性紫癜1例。非黃疸組患者男8例，女27例，年齡22～69歲;伴其他自身免疫性疾病8例，其中干燥綜合征3例，橋本甲狀腺炎2例，紫癜性皮炎1例，白癜風(fēng)1例和甲狀腺功能亢進1例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

二、臨床觀察指標

實驗室檢查指標:①肝功能指標包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil等;②血清中 IgG、IgM、IgA 等;③自身抗體，主要有抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP)、抗線粒體抗體或抗線粒體抗體亞型2(AMA/AMA—M2)、肝腎微粒體1型抗體(LKM-1)和核周型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(p-ANCA)，自身抗體譜檢測試劑盒為歐蒙生物技術(shù)公司產(chǎn)品，操作步驟遵守說明書要求。

肝組織學(xué)檢查:對63例患者進行肝活組織穿刺檢查。

三、診斷標準

診斷標準參照國際自身免疫性肝炎工作組(IAIHG)制定的診斷標準以及2010年美國肝病研究學(xué)會(AASLD)更新的AIH診斷和治療指南［2］。對符合AIH患者用2008年IAIHG提出適于臨床的簡化診斷積分系統(tǒng)進行重新評定，內(nèi)容包括:①積分達到AIH診斷要求;②急性黃疸為入院時首發(fā)癥狀且無肝臟損傷(TBil＞34.2μmol/L);③無慢性肝病表現(xiàn)，體格檢查、實驗室檢查、腹部超聲等未見異常。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

將數(shù)據(jù)錄入SPSS17.0行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料行卡方檢驗，對非正態(tài)連續(xù)變量的比較使用 Mann—Whitney U檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)和范圍描述，累積生物化學(xué)緩解率使用Kaplan—Meier法估計，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肝功能與免疫球蛋白結(jié)果比較

黃疸組患者 ALT、AST、ALP、GGT、膽汁酸、肌酐及血尿酸比非黃疸組明顯升高，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

二、自身抗體陽性率檢測

兩組患者中血清ANA陽性59例，ASMA陽性13例，AMA陽性21例，AMA-M2陽性11例，LKM-1陽性2例，SLA/LP陽性2例，p-ANCA陽性3例，黃疸組與非黃疸組各項自身抗體陽性率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1 兩組患者生物化學(xué)及免疫球蛋白指標比較［中位數(shù)，(最小值，最大值)］

表2 兩組患者自身免疫抗體陽性率比較［例數(shù)，率(%)］

三、肝組織病理學(xué)檢查

對所有患者肝活組織病理學(xué)檢查，肝臟炎癥活動度分級:G0級(0例)，G1級(4例)，G2級(23例)，G3級(48例)，G4級(4例);臟纖維化分期:S0期(4例)，S1期(13例)，S2期(15例)，S3期(24例)，S4期(23例)。黃疸組患者在炎癥分級、纖維化分期、膽管改變方面與非黃疸組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，另外黃疸組肝小葉中央?yún)^(qū)壞死程度較非黃疸組重，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z= －2.213，P ＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者肝組織病理學(xué)特點比較［例數(shù)，率(%)］

四、免疫抑制治療后的累積生物化學(xué)緩解率

黃疸組、非黃疸組接受免疫抑制劑(潑尼松龍或潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤)的患者分別為25、31例，病情緩解前每月隨訪1次，肝功能穩(wěn)定時間在六個月以上者肝功能復(fù)查時間可調(diào)整為2～3個月1次。截至2014年3月，達到生物化學(xué)緩解的患者黃疸組15例，非黃疸組28例;不完全緩解黃疸組10例，非黃疸組3例。使用Kaplan-Meier法對生物化學(xué)緩解率進行分析，黃疸組患者的累積生物化學(xué)緩解率為80.5%，中位緩解時間為25 個月(95%CI:22.921 ～29.349);非黃疸組患者的累積生物化學(xué)緩解率為93.2%，中位緩解時間為 8個月(95%CI:4.150～9.940)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.139，P=0.008)。見圖 1。

圖1 接受免疫抑制劑治療的患者長期隨訪的累積緩解率

討 論

AIH是一種病因不明的自身免疫性肝臟疾病，多數(shù)患者病程較長，少數(shù)急性起病。AIH與急性肝功能衰竭之間存在密切相關(guān)性，是導(dǎo)致患者遲發(fā)性肝衰竭的重要原因［3］。美國肝病研究學(xué)會(AASLD)在急性肝衰竭診治指南中也指出10%的急性肝功能衰竭患者是由 AIH 引起［4］。

急性AIH的臨床表現(xiàn)多樣且多為非特異性，多發(fā)于女性，約36%的患者起病初期無任何癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常而就診，治療不及時可發(fā)展為肝硬化［5］。本研究發(fā)現(xiàn)，黃疸組與非黃疸組患者一般狀況差異不明顯。AIH患者的血清學(xué)檢查常包括ANA、SMA、LKM-1等自身抗體，而ANA在多種自身免疫病中均呈不同程度的陽性率，是診斷AIH敏感度最高的標志性抗體［6，7］。ASMA是一種主要存在于狼瘡性肝炎患者血清中的自身抗體，對1型AIH的診斷特異度優(yōu)于 ANA［8］。另外，LKM-1、SLA/LP、p-ANCA 等抗體的測定有助于常規(guī)AIH自身抗體陰性患者的診斷［9-11］。本研究中兩組患者AIH自身抗體陽性率和免疫學(xué)指標差異不明顯，提示黃疸型AIH患者在參照AIH診斷積分系統(tǒng)進行診斷時有一定應(yīng)用局限。

肝活組織檢查對于AIH的診斷意義重大，典型的AIH組織主要病理學(xué)變化包括界面性肝炎、匯管區(qū)周圍富含漿細胞的浸潤、玫瑰花環(huán)形成［12］。本研究中黃疸組患者炎癥分級和纖維化分期比非黃疸組嚴重，說明以黃疸為表現(xiàn)的AIH患者肝組織損傷較為嚴重。本研究中黃疸組膽管改變發(fā)生率明顯高于非黃疸組，提示傳統(tǒng)積分系統(tǒng)對于急性AIH的診斷敏感度不高。研究顯示，肝小葉中央壞死與急性AIH患者的臨床表現(xiàn)存在一定的相關(guān)性，能夠反映肝臟的早期損傷［13］。本研究中黃疸組患者的肝小葉中央壞死程度較非黃疸組明顯，提示肝小葉中央壞死為黃疸型AIH重要的組織表現(xiàn)之一。

臨床上通常采用潑尼松龍和硫唑嘌呤治療AIH，從而減少糖皮質(zhì)激素的用量，避免誘發(fā)感染等不良反應(yīng)的發(fā)生［14，15］。本研究中達到生物化學(xué)緩解的患者有43例，不完全緩解有13例，隨訪過程中非黃疸組患者的累積生物化學(xué)緩解率明顯高于黃疸組，提示黃疸組患者對激素治療反應(yīng)較差。

綜上所述，以黃疸為首發(fā)癥狀的急性AIH患者發(fā)生率較低，但肝組織損傷較為嚴重，治療后緩解率較低，須結(jié)合臨床特點、自身抗體、免疫球蛋白水平和組織學(xué)特點進行綜合考慮，及時診斷并制定合適的治療方案。

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15 王倩怡，賈繼東.自身免疫性肝病診斷與治療進展.傳染病信息，2011，24:257-260.

(本文編輯:賴榮陶)