張朝貴, 張春林, 曹良海

(四川省宜賓市第二人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學科, 四川 宜賓, 644000)

烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索對急性呼吸窘迫綜合征患者細胞因子的影響

張朝貴, 張春林, 曹良海

(四川省宜賓市第二人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學科, 四川 宜賓, 644000)

摘要:目的觀察烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索對急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者細胞因子的影響。方法將173例入住重癥監(jiān)護室(ICU)的ARDS患者隨機分成4組：A組43例，采用常規(guī)綜合治療和機械通氣治療；B組43例，在A組基礎上加用大劑量氨溴索治療；C組42例，在A組基礎上加用烏司他丁治療；D組45例，在A組基礎上加用烏司他丁和大劑量氨溴索治療，共7 d。觀察4組患者治療前后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)水平的變化，記錄28 d病死率。結果C、D 2組治療后48 h以及治療后7 d的TNF-α、IL-6、IL-8水平顯著低于A組(P<0.01), 而IL-10水平只在治療后48 h顯著低于A組(P<0.01); B、C、D組28 d病死率低于A組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索治療能降低ARDS患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平，對ARDS患者有較好的治療作用。

關鍵詞:急性呼吸窘迫綜合征; 烏司他丁; 氨溴索; 細胞因子

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是指由心源性以外的各種肺內外致病因素所導致的以進行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的臨床綜合征[1-2]。近年來的研究[3-4]顯示, ARDS發(fā)病率明顯增高，約為每年59/10萬，而病死率雖有所下降，卻仍在30%左右。本科從2008年8月—2013年4月使用烏司他丁和大劑量氨溴索聯(lián)合肺保護及肺開放通氣策略對入住ICU的ARDS患者進行治療，取得較好的效果，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2008年8月—2013年4月入住宜賓市第二人民醫(yī)院重癥監(jiān)護室(ICU)的ARDS患者。納入標準: ① 急性起病，具有ARDS誘發(fā)因素; ② 臨床有難以糾正的嚴重低氧血癥，氧合指數(shù)p(O2)/FiO2≤200 mmHg; ③ X線胸片示雙側肺斑片狀陰影; ④ 肺動脈嵌頓壓≤18 mmHg, 或無心源性肺水腫的臨床證據(jù)。剔除標準：器官功能衰竭≥3個者。共納入患者173例，其中男性91例，女性82例；年齡18～65歲; ARDS病因：肺部感染48例，嚴重創(chuàng)傷39例，重癥胰腺炎32例，感染性休克54例。將患者隨機分為A組(n=43)、B組(n=43)、C組(n=42)和D組(n=45)，4組在性別、年齡、病因等一般資料方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2　方法

A組采用常規(guī)治療，包括原發(fā)病治療(積極的液體復蘇循環(huán)支持、維持內環(huán)境穩(wěn)定、抗感染以及營養(yǎng)支持等措施)和肺保護與肺開放通氣策略(采用BIPAP通氣模式)[5]。肺復張：同時提高氣道高壓和呼氣末正壓(PEEP)水平，高壓為35～40 cmH2O, PEEP為16～20 cmH2O, 維持40 s～1 min, 然后調整到常規(guī)通氣，肺復張的前提是在血壓相對穩(wěn)定時進行，血壓≥90/60 mmHg。常規(guī)通氣時氣道平臺壓限制在30 cmH2O以下，PEEP為6～16 cmH2O，根據(jù)血氣分析、氧飽和度(目標值大于90%)來調整呼吸機參數(shù)。B組在A組基礎上加用大劑量氨溴索15 mg/(kg·d)，分3次靜脈給藥。C組在A組基礎上加用烏司他丁20萬單位每12 h，靜脈滴注。D組在A組治療基礎上加用烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索治療。

所有患者入ICU后常規(guī)監(jiān)測生命體征，即刻進行動脈血氣分析，連續(xù)觀察7 d。記錄4組患者28 d病死率。入ICU即刻、治療后48 h和治療后7 d抽血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)和白細胞介素-10(IL-10)水平。

1.3　統(tǒng)計學處理

運用SPSS 15.0統(tǒng)計分析軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，兩兩比較使用t檢驗，多個樣本比較采用方差分析；計數(shù)資料以率或百分比表示，采用χ2檢驗。P<0 .05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1　4組病死率比較

A、B、C、D 4組28 d病死率分別為30.23%(13/43)、23.3%(10/43)、23.8%(10/42)、22.2%(10/45)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1　4組患者細胞因子水平比較(±s)　ng/L

表1　4組患者細胞因子水平比較(±s)　ng/L

細胞因子組別入ICU時治療48h治療7dTNF-αA組(n=43)75.4±17.7122.7±19.9##89.8±18.4##B組(n=43)76.3±16.9125.6±18.6##90.1±18.7##C組(n=42)75.1±15.888.2±18.3**##62.3±17.5**##D組(n=45)76.5±16.289.1±19.1**##63.5±15.9**##IL-6A組(n=43)92.8±20.4183.1±22.1##137.4±21.5##B組(n=43)93.6±21.2185.2±21.6##138.8±21.9##C組(n=42)95.1±20.5112.5±22.3**##91.7±18.3**D組(n=45)93.2±21.5110.6±21.8**##90.5±17.8**IL-8A組(n=43)128.7±26.9165.8±30.1##131.6±26.2B組(n=43)131.4±25.5168.7±32.3##135.1±25.7C組(n=42)129.3±23.6141.5±30.1**##117.1±22.3**#D組(n=45)128.9±24.1140.7±31.2**##116.5±23.8**#IL-10A組(n=43)65.9±15.188.4±16.6##69.2±15.6B組(n=43)63.6±16.386.3±15.9##68.9±16.1C組(n=42)64.7±15.675.3±15.9**##66.8±17.3D組(n=45)65.8±16.474.9±16.3**##67.5±16.9

與A組比較，**P<0.01; 與入ICU時比較，#P<0.05, ##P<0.01。

2.2　4組各時間點TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比較

與入ICU時相比，治療48 h后，4組各指標均顯著升高(P<0.01); 治療7 d后，各組TNF-α水平，A、B組IL-6水平及C、D組IL-8水平仍顯著高于入ICU時(P<0.05或P<0.01)。組間比較，4組患者入ICU時TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05); B組TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10各時點水平與A組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); C、D 2組治療后48 h、治療后7 d的TNF-α、IL-6 、IL-8水平比A組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01), 而IL-10水平只在治療后48 h比A組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

3討論

重癥胰腺炎、嚴重感染以及創(chuàng)傷后的全身炎癥反應失控是導致ARDS的根本原因[6]。目前ARDS的治療主要從4個方面進行: ① 原發(fā)病治療。及時去除或控制致病因素是ARDS治療的關鍵環(huán)節(jié)，包括充分控制原發(fā)灶、清除感染源、有效清創(chuàng)和合理使用抗生素等; ② 呼吸支持治療。機械通氣是ARDS呼吸支持治療的主要方法，也是目前發(fā)展較為迅速的領域; ③ 肺外器官功能支持治療。肺外器官功能支持、全身營養(yǎng)支持和限制性液體管理都是非常重要的; ④ 針對ARDS的藥物治療。包括腎上腺皮質激素、降低肺血管阻力的藥物等。

ARDS患者體內肺泡表面活性物質嚴重不足，需要補充，但外源性肺泡表面活性物質價格昂貴、制備困難，難以在臨床上廣泛應用。目前大部分傾向于使用氨溴索一類藥物刺激內源性肺泡表面活性物質生成[7-8]。氨溴索是一種較新的黏液溶解劑，可以刺激內源性肺泡表面活性物質的合成和釋放。近年來研究[9-11]表明，大劑量氨溴索能改善ARDS患者的呼吸功能。此外，ARDS的主要病理特征為肺微血管通透性增高從而導致肺泡滲出液中富含蛋白質的肺水腫及透明膜形成，且伴有肺間質纖維化。由中性粒細胞、巨噬細胞等肺內炎癥細胞為主導的肺內炎癥反應失控導致的肺泡毛細血管膜損傷是形成肺毛細血管通透性增高的病理基礎。氨溴索具有恢復纖毛的活性空間及物理支持，增強纖毛運輸能力，調節(jié)黏液性分泌，使痰液黏性正常化，緩解氣道平滑肌的痙攣，抑制氣道平滑肌收縮，減少炎性介質釋放，減輕氣道慢性炎癥作用，清除氧自由基的作用[12]。特別是它還能明顯提高抗菌藥物在痰液中的濃度，從而增加氣道中抗菌藥物的活性，增強抗菌治療效果。

嚴重感染或創(chuàng)傷等ARDS的高危因素均可激活巨噬細胞，釋放大量TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥介質，進一步激活中性粒細胞和內皮細胞，增加血管內皮通透性，加重肺損傷。烏司他丁是從人尿液中分離純化得到的一種糖蛋白，是一種廣譜水解酶抑制劑，它具有抑制炎癥細胞的遷移與聚集、減少炎癥介質的產生及清除氧自由基的作用。據(jù)報道[13-15], 烏司他丁具有抑制中性粒細胞趨化和血小板聚集、穩(wěn)定溶酶體膜的作用，能減少各種原因造成肺損傷后IL-6、IL-8的釋放，減少炎性反應，減輕由細胞炎癥因子介導的急性肺損傷。另外，烏司他丁可能上調抗炎因子IL-10, 促進內源性抗炎介質的釋放，起免疫調理作用。

本研究結果顯示，大劑量氨溴索治療后與常規(guī)治療比較，病死率及TNF-a、IL-6、IL-8、IL-10各時點水平，差異無統(tǒng)計學意義，說明大劑量氨溴索治療不是通過細胞因子的變化來改善臨床和預后。烏司他丁和烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索治療后48 h、治療后7 d，TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著低于常規(guī)治療，提示烏司他丁能夠降低細胞因子水平。烏司他丁聯(lián)合大劑量氨溴索治療后病死率低于常規(guī)治療，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量不足有關。

參考文獻

[1]穆恩, 馬曉春. 抗凝治療-急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征治療的新思路[J]. 中國危重病急救醫(yī)學, 2011, 23(1): 55.

[2]李有香. 成人急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征患者的無創(chuàng)和有創(chuàng)通氣治療新進展[J]. 中國老年學雜志, 2013, 33(14): 3531.

[3]Del Sorbo L, Slutsky A S. Ventilatory support for acute respiratory failure: new and ongoing pathophysiological, diagnostic and therapeutic developments[J]. Curr Opin Crit Care, 2010, 16(1): 1.

[4]Grasso S, Stripoli T, De Michele M, et al. ARDSnet ventilatory protocol and alveolar hyperinflation: role of positive end-expiratory pressure[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176(8): 761.

[5]朱然. BIPAP通氣模式在ARDS中的應用價值[J]. 臨床肺科雜志, 2013, 18(4): 614.

[6]田雨, 李楊. ARDS患者全身炎癥反應及其治療研究進展[J]. 臨床肺科雜志, 2014, 19(2): 340.

[7]馬秀娥, 許貴書, 許賢書, 等. 鼻塞式持續(xù)氣道正壓通氣聯(lián)合大劑量氨溴索治療新生兒呼吸窘迫綜合征45例[J]. 臨床薈萃, 2013, 28(9): 1026.

[8]朱偉東, 陳儉. 大劑量氨溴索對急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸力學和氧化應激的影響[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2011, 27(5): 868.

[9]Baranwal A K, Murthy A S, Singhi S C. High-dose Oral Ambroxol for Early Treatment of Pulmonary Acute Respiratory Distress Syndrome: an Exploratory, Randomized, Controlled Pilot Trial[J]. J Trop Pediatr, 2015, pii: fmv033.

[10]張朝貴, 張春林, 曹良海. 大劑量氨溴索對ARDS患者氧合指數(shù)和病死率的影響[J]. 四川醫(yī)學, 2011, 32(9): 1378.

[11]孫杰, 張小坤, 謝蘭蘭. 不同途徑給予氨溴索對急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸功能的影響[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2013, 29(22): 3700.

[12]Wu X, Li S, Zhang J, et al. Meta-analysis of high doses of ambroxol treatment for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome based on randomized controlled trials[J]. J Clin Pharmacol, 2014, 54(11): 1199.

[13]Leng Y X, Yang S G, Song Y H, et al. Ulinastatin for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A systematic review and meta-analysis[J]. World J Crit Care Med, 2014, 3(1): 34.

[14]Li G, Li T, Li Y, et al. Ulinastatin inhibits oxidant-induced endothelial hyperpermeability and apoptotic signaling[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(11): 7342.

Influence of ulinastatin combined with large-dose

ambroxol on the cytokines in patients with

acute respiratory distress syndrome

ZHANG Chaogui, ZHANG Chunlin, CAO Lianghai

(IntensiveCareUnit,YibinSecondPeople′sHospital,Yibin,Sichuan, 644000)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the influence of ulinastatin combined with large-dose ambroxol on the cytokines in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS). MethodsA total of 173 patients with ARDS admitted into Intensive Care Unit (ICU) were randomly divided into 4 groups. Group A (n=43) was treated with comprehensive therapy and mechanical ventilation. On this basis, group B (n=43), group C (n=42) and group D (n=45) were added large-dose ambroxol, ulinastatin as well as ulinastatin combined with large-dose ambroxol respectively. The changes of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), IL-8 and IL-10 levels were observed among 4 groups before and after treatment, and 28-days mortality was also recorded. ResultsThe levels of TNF-α, IL-6 and IL-8 in the groups C and the group D were significantly lower than those in 48 hours and 7 days after treatment in the group A (P<0.01), while IL-10 was markedly lower than the group A in 48 hours after treatment (P<0.01). The 28-days mortality of group B, group C and group D were all lower than that of group A (P>0.05). ConclusionUlinastatin combined with large-dose ambroxol can decrease the levels of TNF-α, IL-6 and IL-8 in the patients with ARDS, so it has a better therapeutic effect in the treatment of ARDS.

KEYWORDS:acute respiratory distress syndrome; ulinastatin; ambroxol; cytokines

基金項目:四川省宜賓市科研基金課題(200903005)

收稿日期:2015-03-13

中圖分類號:R 441.8

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)19-009-04

DOI:10.7619/jcmp.201519003