潰瘍性結(jié)腸炎的衛(wèi)生假說以及其他相關(guān)因素研究
員莎*王巧民#宋繼中吳正祥解麗呂超藍王超
安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科(230000)
*Email: 506564135@qq.com
背景:近20年來,我國潰瘍性結(jié)腸炎(UC)發(fā)病率呈逐年上升趨勢。近年研究發(fā)現(xiàn)包括幼年期衛(wèi)生條件、飲食因素等在內(nèi)的環(huán)境因素在UC發(fā)病中起一定作用。目的:探討可能與UC發(fā)病相關(guān)的因素。方法:采用1∶1配比的病例對照研究,對103例安徽省立醫(yī)院確診的UC患者和103例性別、年齡匹配的對照者進行問卷調(diào)查,調(diào)查內(nèi)容包括幼年期衛(wèi)生條件、母乳喂養(yǎng)、被動吸煙、發(fā)病前日常飲食、既往史等。以單因素和多因素分析篩選UC發(fā)病相關(guān)因素。結(jié)果:單因素分析顯示,兄弟姐妹數(shù)目、幼年期接觸動物、飲用生水、進食未清洗果蔬以及日常生活中的粗糧、甜食、油炸食物進食情況、飲食習(xí)慣、非甾體消炎藥(NSAIDs)和抗菌藥物使用情況在病例組與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多因素條件Logistic回歸分析顯示,日常生活中經(jīng)常食用油炸食物、經(jīng)常使用NSAIDs和抗菌藥物是UC發(fā)病的危險因素(P<0.05),幼年期經(jīng)常進食未清洗果蔬和日常生活中經(jīng)常進食粗糧為UC發(fā)病的保護因素(P<0.05)。結(jié)論:幼年期過于衛(wèi)生的生活環(huán)境可能增加日后UC發(fā)病風(fēng)險。少食油炸食物、適當(dāng)進食粗糧、合理使用NSAIDs和抗菌藥物可能有利于UC的預(yù)防。
關(guān)鍵詞結(jié)腸炎,潰瘍性;危險因素;衛(wèi)生假說;環(huán)境因素;病例對照研究
Case-Control Studies
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病,與克羅恩病(Crohn’s disease, CD)同屬炎癥性腸病(inflamma-tory bowel disease, IBD)范疇。既往我國UC發(fā)病率相對較低,近20年來,隨著工業(yè)化和城市化的進程,UC發(fā)病率呈逐年上升趨勢,因此其預(yù)防工作顯得尤為重要。UC的病因和發(fā)病機制迄今尚未完全明確,近年研究發(fā)現(xiàn)包括幼年期衛(wèi)生條件、飲食因素等在內(nèi)的環(huán)境因素在UC發(fā)病中起一定作用,因此西方國家IBD相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查除關(guān)注飲食、精神、既往史等因素外,對患者的幼年期衛(wèi)生條件亦有涉及,而我國關(guān)于UC患者幼年期衛(wèi)生條件的調(diào)查研究不多見。本研究對UC患者的幼年期衛(wèi)生條件以及一些日常飲食和生活因素進行調(diào)查,旨在探討可能與UC發(fā)病相關(guān)的因素。
對象與方法
采用1∶1配比的病例對照研究。103例病例為2013年2月16日至2014年5月30日在安徽省立醫(yī)院消化內(nèi)科病房住院或門診部就診的確診UC患者,診斷符合2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組制訂的IBD診治共識中的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[1]。103例對照者源自該院非UC就診人群,無消化道疾病且同意參加問卷調(diào)查,性別、年齡(相差3歲以內(nèi))與病例以個體為單位相匹配。
《潰瘍性結(jié)腸炎患者問卷調(diào)查表》的設(shè)計參考國內(nèi)外研究UC危險因素的相關(guān)文獻,內(nèi)容包括一般情況、幼年期衛(wèi)生條件、母乳喂養(yǎng)、被動吸煙、發(fā)病前日常飲食、既往史、家族史等。
1. 一般情況:①姓名、性別、年齡、民族、婚姻、工作;②學(xué)歷;③病程。
4. 既往史和家族史:①是否患過以下疾?。合?、某種物質(zhì)過敏、皮膚病、1型糖尿病、2型糖尿病、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性肝炎、結(jié)核;②幼時是否服用過驅(qū)蟲藥;③是否服用避孕藥;④是否使用性激素;⑤是否長期、頻繁使用預(yù)防血栓/止痛/退燒藥等;⑥是否做過闌尾切除術(shù);⑦是否做過扁桃體切除術(shù);⑧家人是否患消化道疾??;⑨家人是否患同樣的疾?。虎馐欠翊罅?、長期、頻繁使用抗菌藥物。
由兩名經(jīng)培訓(xùn)的調(diào)查人員分別負(fù)責(zé)病例組和對照組問卷調(diào)查表的填寫,并與被調(diào)查者積極保持聯(lián)系,如有漏填或因不理解而錯填,及時給予糾正。通過當(dāng)面填寫、郵件、信件方式共向UC患者發(fā)放135份《潰瘍性結(jié)腸炎患者問卷調(diào)查表》,回收103份,回收率為76.3%。對照人群共發(fā)放750份問卷調(diào)查表,回收508份,選取其中符合標(biāo)準(zhǔn)的103份作為對照組。
四、統(tǒng)計學(xué)分析
統(tǒng)一審核問卷調(diào)查表,將各調(diào)查因素編碼、賦值后錄入數(shù)據(jù),應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。單因素分析中,計量資料的比較采用t檢驗;計數(shù)資料分為無序分類和有序分類兩種,分別采用χ2檢驗和Wilcoxon秩和檢驗。對單因素分析顯示有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的變量進一步行多因素條件Logistic回歸分析,P<0.05為變量有統(tǒng)計學(xué)意義,記錄OR值及其95% CI。條件Logistic回歸分析借用Cox比例風(fēng)險模塊進行。
變量賦值:病例組=1,對照組=2;性別:男=1,女=2;婚姻:未婚=0,已婚=1;學(xué)歷:文盲=0,小學(xué)=1,初中=2,高中/中專=3,大專/本科=4,研究生及以上=5;居住地:農(nóng)村=1, 城市=2;人均住房面積:<20 m2=1,20~40 m2=2,>40 m2=3;兄弟姐妹數(shù)目/本人排行:1=1,2=2,3=3,>3=4;飯前洗手:從不=0,偶爾=1,基本每次=2;母乳喂養(yǎng):≤3月=1,>3月=2,不詳=3;粗糧:不怎么吃=1,3~4次/周=2,幾乎每天=3;每天蔬菜:<100 g=1,約250 g=2,>500 g=3;每周水果:≤2次=1,3~6次=2,≥7次=3;牛奶:基本不=0,3~4次/周=1,幾乎每天=2;食用油:動物油為主=1,植物油為主=2,混合油=3;魚類和魚制品:從不=0,不怎么吃=1,平均每周均食用=2;飲食習(xí)慣:偏淡=0,一般=1,偏咸=2;吸煙/飲酒/飲茶:從不=0,偶爾=1,經(jīng)常=2,已戒=3。分類為是/否的選項:否=0,是=1;分類為無或從不/偶爾/經(jīng)常的選項:無或從不=0,偶爾=1,經(jīng)常=2。
結(jié)果
病例組男62例,女41例,年齡18~75歲,平均(44.17±12.49)歲,病程1月~30年,平均(53.34±73.14)月;對照組與病例組性別、年齡1∶1匹配,平均年齡(44.42±12.54)歲,組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.885)。
單因素分析顯示,在幼年期衛(wèi)生條件相關(guān)變量中,兄弟姐妹數(shù)目、接觸貓狗等動物、飲用生水和進食未清洗果蔬在病例組與對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);在發(fā)病前日常飲食、生活、既往史相關(guān)變量中,進食粗糧、甜食、油炸食物、飲食習(xí)慣以及使用非甾體消炎藥(NSAIDs)和抗菌藥物在兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);其余納入分析的變量均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。
表1 UC發(fā)病可能相關(guān)因素的單因素分析
續(xù)表1
變量病例組(n=103)對照組(n=103)統(tǒng)計量P值每天蔬菜(<100g/約250g/>500g)38/60/531/58/14Z=-1.6890.091每周水果(≤2次/3~6次/≥7次)77/20/672/25/6Z=-0.7250.468甜食(從不/偶爾/經(jīng)常)1/76/266/80/17Z=-2.0410.041肥肉(否/是)66/3769/34χ2=0.1930.660牛奶(基本不/3~4次/周/幾乎每天)84/10/990/10/3Z=-1.2590.208食用油(動物油為主/植物油為主/混合油)11/68/243/77/23Z=-0.7900.430魚類和魚制品(從不/不怎么吃/平均每周均食用)8/55/409/50/44Z=-0.4140.679油炸食物(從不/偶爾/經(jīng)常)5/70/2815/79/9Z=-3.8930.000辛辣食物(從不/偶爾/經(jīng)常)9/50/447/53/43Z=-0.0310.975飲食習(xí)慣(偏淡/一般/偏咸)14/51/3813/76/14Z=-2.8000.005吸煙(從不/偶爾/經(jīng)常/已戒)59/15/17/1261/12/25/5Z=-0.4190.675飲酒(從不/偶爾/經(jīng)常/已戒)42/29/29/342/33/26/2Z=-0.3280.743飲茶(從不/偶爾/經(jīng)常/已戒)24/40/39/017/48/38/0Z=-0.4650.642幼時服用驅(qū)蟲藥(否/是)55/4846/57χ2=1.5730.210服用避孕藥(否/是)98/592/11χ2=2.4390.118使用性激素(否/是)97/6100/3χ2=0.4650.495經(jīng)常使用NSAIDs(否/是)83/2093/10χ2=3.9020.048闌尾切除史(否/是)101/296/7χ2=1.8590.173扁桃體切除史(否/是)103/0101/2χ2=0.5050.477經(jīng)常使用抗菌藥物(否/是)75/2894/9χ2=11.8930.001
注:既往病史、家族史變量以及部分個人信息因信息采集不完整而未納入單因素分析
*學(xué)歷:文盲/小學(xué)/初中/高中或中專/大?;虮究?研究生及以上
對單因素分析顯示有統(tǒng)計學(xué)意義的10個變量進一步行多因素條件Logistic回歸分析,結(jié)果顯示日常生活中經(jīng)常食用油炸食物、經(jīng)常使用NSAIDs和抗菌藥物是UC發(fā)病的危險因素,幼年期經(jīng)常進食未清洗果蔬和日常生活中經(jīng)常進食粗糧為UC發(fā)病的保護因素(表2)。
討論
本病例對照研究通過單因素和多因素分析篩選出5個與UC發(fā)病有關(guān)的因素,包括幼年期經(jīng)常進食未清洗果蔬、日常生活中經(jīng)常進食粗糧、油炸食物以及經(jīng)常使用NSAIDs和抗菌藥物。 以下將結(jié)合上述研究發(fā)現(xiàn),闡述幼年期衛(wèi)生條件、食物和藥物與UC發(fā)病的關(guān)系。
表2 UC發(fā)病可能相關(guān)因素的多因素分析(條件Logistic回歸)
“衛(wèi)生假說”(hygiene hypothesis)的首次提出是在20世紀(jì)80年代,最初是為了解釋過敏性疾病發(fā)病率升高的原因,主要觀點為幼年期衛(wèi)生條件的改善減少了人群與微生物的接觸,以至日后易患過敏性疾病[2]。此后,該假說與IBD之間的關(guān)系由Rook等進一步解釋為“舊識假說”(“old friend” hypothe-sis),含義為幼年期衛(wèi)生條件的改善減少了人群暴露于寄生蟲、分枝桿菌、乳酸桿菌等無害微生物的機會,導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性抗原呈遞細(xì)胞(APCreg)發(fā)育缺陷,從而促進過敏性和自身免疫性疾病發(fā)生[3]。目前用于評價幼年期衛(wèi)生條件的指標(biāo)包括:父母學(xué)歷和職業(yè)性質(zhì)、兄弟姐妹數(shù)目、出生次序、居住地、農(nóng)場生活史、接觸動物、共用臥室、飲用生水、進食生食、洗浴室、寄生蟲感染等。根據(jù)“衛(wèi)生假說”理論推論,父母學(xué)歷或教育程度低、兄弟姐妹多、出生次序靠前、居住于農(nóng)村、經(jīng)常接觸家畜或?qū)櫸?、與家人同睡一床、飲用生水、進食生食或未清洗果蔬、無單獨洗浴室、寄生蟲感染史等是UC的保護因素。
國外一些關(guān)于環(huán)境和幼年期衛(wèi)生條件與IBD發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的研究[3-6]證實,幼年期居住于城市、兄弟姐妹少、出生次序靠后、父母學(xué)歷和社會經(jīng)濟地位高等為UC的危險因素,而幼年期寄生蟲感染史、進食生肉、共用臥室等是UC的保護因素。本研究發(fā)現(xiàn)幼年期經(jīng)常進食未清洗果蔬是UC的保護因素,該調(diào)查因素系結(jié)合我國國情所設(shè)置,可反映幼年期微生物暴露情況,目前國外研究使用的調(diào)查表未見對此因素的調(diào)查。寄生蟲感染史為UC的保護因素,已為一些個案報道以及動物和人體研究所證實,感染寄生蟲可通過調(diào)節(jié)先天和獲得性免疫,抑制動物模型和UC患者的腸道炎癥[7]。
丹麥一項評價環(huán)境因素與IBD關(guān)系的病例對照研究[8]顯示,低纖維素攝入是UC的危險因素,每日膳食纖維(水果、蔬菜、全麥面包、玉米片、麥片等)攝入量高則是UC的保護因素。國內(nèi)陳明等[9]、李亞紅等[10]開展的病例對照研究發(fā)現(xiàn)食用油炸食物是UC的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)日常生活中經(jīng)常進食粗糧和油炸食物分別為UC的保護因素和危險因素,與上述研究結(jié)果相符。
粗糧和蔬菜、水果在傳統(tǒng)觀念中是纖維素的象征。纖維素進入腸道后,被腸道內(nèi)微生物分解為丁酸鹽等短鏈脂肪酸,后者能為結(jié)腸細(xì)胞提供能量,促進水電解質(zhì)吸收和血液循環(huán),同時通過抑制NF-κB活化而抑制腸道炎癥[8]。然而源自蔬菜、水果和源自粗糧、谷類等食物的纖維素類型并不相同,前者能在腸道內(nèi)水解,稱為可溶性纖維素,可轉(zhuǎn)化成丁酸鹽而發(fā)揮一系列保護作用;而后者為不溶性,在腸道內(nèi)不被消化吸收,因此不能用與前者相同的理論來解釋后者與UC的關(guān)系。其他研究[11]亦未發(fā)現(xiàn)長期食用粗糧、谷類與UC之間存在相關(guān)性,兩者間的關(guān)系和可能的作用機制有待明確。
盡管源自蔬菜、水果的纖維素可能是UC的保護因素,但這并不意味著UC患者可過多進食這類食物,因為可溶性纖維素被腸道內(nèi)微生物分解后會產(chǎn)生氣體,引起腹脹癥狀。而源自粗糧、谷類的不溶性纖維素更是因不能被分解而在腸管收縮過程中與腸壁產(chǎn)生摩擦,此種摩擦對正常腸黏膜并不引起疼痛,但對已存在腸黏膜損傷者則會加重腹痛癥狀。UC患者本身就有腹脹和腸黏膜受損,進食高纖維素食物將加重腹脹和腹痛癥狀。因此對于UC,特別是處于疾病活動期的UC患者,應(yīng)盡量避免進食高纖維素,尤其是含不溶性纖維素的食物。
不同種類的油炸食物所含成分不盡相同。在西式快餐中,油炸食物以高脂肪成分為主,中式餐飲中的油炸食物則以淀粉為主,因此油炸食物與UC的關(guān)系同樣不能用同一種原理加以解釋。經(jīng)常食用西式快餐可致脂肪攝入增加,攝入過多的脂肪可影響膽固醇代謝,導(dǎo)致高膽固醇血癥,使血液處于高凝狀態(tài),引起血管痙攣、血管張力增加,從而影響腸黏膜血供,造成或加重腸黏膜損傷[12]。而中式餐飲中的淀粉類食物在高溫(>120 ℃)烹調(diào)下易產(chǎn)生具有毒性的丙烯酰胺,有研究發(fā)現(xiàn)丙稀酰胺可通過損傷DNA誘發(fā)結(jié)腸癌[10]。
Shaw等[13]的巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)UC患者在診斷前2~5年多有≥3次的抗菌藥物應(yīng)用史,用藥次數(shù)越多,發(fā)病風(fēng)險越大。另有研究[14-15]發(fā)現(xiàn)經(jīng)常使用NSAIDs可增加UC發(fā)病風(fēng)險,并與UC疾病活動度相關(guān)。本研究結(jié)果與上述發(fā)現(xiàn)一致,即經(jīng)常使用NSAIDs和抗菌藥物是UC的危險因素。
越來越多的證據(jù)表明,腸道內(nèi)微生物、腸上皮與腸黏膜免疫系統(tǒng)之間是相互作用、相互影響的,腸道內(nèi)多樣化的微生物在維持正常上皮屏障功能和黏膜免疫系統(tǒng)的敏感性方面起關(guān)鍵作用,對腸黏膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和成熟亦至關(guān)重要[12,16-17]。大量使用抗菌藥物可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),菌群失調(diào)一方面使細(xì)菌及其產(chǎn)物通過APC激活T細(xì)胞,T細(xì)胞進而通過產(chǎn)生具有不同激活效應(yīng)的細(xì)胞因子激發(fā)不同特征的免疫病理損傷[12];另一方面可導(dǎo)致細(xì)菌侵襲黏膜,破壞腸上皮屏障,使腸黏膜通透性增加[9]。
NSAIDs引起或加重UC的機制可能為[18]:①干擾NF-κB信號途徑,抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)和黏蛋白產(chǎn)生,改變腸道促炎信號;②通過抑制COX使前列腺素(PG)生成減少,以致不能維持正常腸上皮屏障功能。
四、結(jié)語
綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)日常生活中經(jīng)常食用油炸食物、經(jīng)常使用NSAIDs和抗菌藥物是UC發(fā)病的危險因素,幼年期經(jīng)常進食未清洗果蔬和日常生活中經(jīng)常進食粗糧是UC發(fā)病的保護因素。這些UC發(fā)病相關(guān)因素的發(fā)現(xiàn)有助于UC臨床治療和預(yù)防保健工作的實施,如少食油炸食物、適當(dāng)進食粗糧、合理使用NSAIDs和抗菌藥物可能有利于UC的預(yù)防;同時明確了幼年期過于衛(wèi)生的生活環(huán)境可能增加日后UC發(fā)病風(fēng)險,此點應(yīng)引起父母的重視。
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(2014-08-27收稿;2014-10-17修回)
Study on Hygiene Hypothesis and Other Related Factors of Ulcerative ColitisYUANSha,WANGQiaomin,SONGJizhong,WUZhengxiang,XIELi,LüChaolan,WANGChao.DepartmentofGastroenterology,AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei(230000)
Correspondence to: WANG Qiaomin, Email: wqmin928@163.com
Background: The incidence of ulcerative colitis (UC) is increasing over the past two decades in China. Environmental factors, such as childhood hygiene and dietary factors were found to be implicated in the etiology of UC in recent studies. Aims: To investigate the possible pathogenic factors of UC. Methods: A hospital-based case-control study matched 1∶1 on gender and age was carried out in Anhui Provincial Hospital. A total of 103 UC cases and 103 control subjects were recruited to fulfill a questionnaire survey. Information on childhood hygiene, breastfeeding, passive smoking, daily diet prior to UC, past medical history and other related factors were collected. Univariate and multivariate analysis were performed to screen the factors related with UC. Results: In univariate analysis, number of siblings in the family, childhood life including contacting animals, drinking raw water, and consumption of unwashed fruits/vegetables, daily dietary factors including consumption of whole grains, sweets and fried food, eating habits, and use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and antibiotics were significantly different between UC group and control group (P<0.05). Multivariate conditional Logistic regression analysis revealed that frequent consumption of fried food in daily life and frequent use of NSAIDs and antibiotics were risk factors for UC (P<0.05), whereas frequent consumption of unwashed fruits/vegetables in childhood and frequent consumption of whole grains in daily life were protective factors for UC (P<0.05). Conclusions: Highly hygienic living conditions in childhood may increase the risk of UC. Fewer fried food, suitable whole grains and fair use of NSAIDs and antibiotics might protect against the occurrence of UC.
Key wordsColitis, Ulcerative;Risk Factors;Hygiene Hypothesis;Environmental Factors;
通信作者#本文,Email: wqmin928@163.com
DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.02.002