郎丹綜述，楊志欣，應(yīng)曉英審校

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，黑龍江哈爾濱150040；2.浙江大學藥學院，浙江杭州310058）

釓類納米磁共振造影劑的研究進展

郎丹1，2綜述，楊志欣1，應(yīng)曉英2審校

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學藥學院，黑龍江哈爾濱150040；2.浙江大學藥學院，浙江杭州310058）

磁共振成像；造影劑；釓；納米結(jié)構(gòu)；納米制劑；綜述

MRI即核磁共振成像技術(shù)，又名自旋成像，是利用人體組織中某原子核的核磁共振現(xiàn)象，將所得射頻信號經(jīng)過電子計算機處理，重建出人體某一層面的圖像的診斷技術(shù)。MRI是繼CT后醫(yī)學影像學的又一重大進步。1973年Lauterbur首次實現(xiàn)了MRI，此后，其以極快的速度得到了發(fā)展。MRI技術(shù)以其非侵入性、無輻射傷害、對軟組織的分辨率高、多核多參數(shù)成像、任意層面掃描等優(yōu)點，目前已成為臨床常規(guī)影像診斷方法和手段之一。

據(jù)統(tǒng)計，有近50％的MRI檢查已經(jīng)涉及使用MRI造影劑[1]，以此來提高成像對比度，而這個比例還在不斷地擴大。磁共振造影劑根據(jù)其作用的原理可以分為2種，即縱向弛豫（T1）造影劑和橫向弛豫（T2）造影劑。T1造影劑以釓類有機化合物為主要研究對象，而T2造影劑則以鐵類物質(zhì)為核心。小分子釓類造影劑能夠縮短水中質(zhì)子的T1時間，使得T1加權(quán)成像的亮度變大。但這類造影劑具有非特異性，體內(nèi)存留時間短，弛豫效能低且劑量大時可導(dǎo)致毒性反應(yīng)等缺點。近年來，已有很多研究者將釓造影劑制備成納米制劑對其進行改進，以達到水溶性好，選擇性好，體內(nèi)穩(wěn)定，弛豫效能高，毒性低且能夠完全被排出體外等目的[2]。本文就含釓納米造影劑的研究進展及腫瘤造影應(yīng)用作一綜述。

1 釓類納米制劑的研究現(xiàn)狀

目前，研究較多的釓類納米制劑主要包括脂質(zhì)體、聚合物納米粒、樹形分子、膠束、碳納米管、二氧化硅納米粒和富勒烯等。小分子釓造影劑，載入納米制劑后，可使其在血液中的滯留時間延長[3-4]，弛豫效能提高[5]，總劑量減少從而降低毒性反應(yīng)[6]。同時，也可以對其進行修飾以賦予釓造影劑一些特殊的功能如特定部位的靶向[7-9]，從而有利于更好地診斷治療疾病。下面對幾種釓造影劑納米制劑的研究現(xiàn)狀進行概述。

1.1 脂質(zhì)體脂質(zhì)體作為釓類造影劑的載體一直是釓類造影劑納米化的研究熱點。無論是將釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）、釓雙胺（Gd-DTPA-BMA）、釓特酸葡甲胺（Gd-DOTA）等釓螯合物包裹于脂質(zhì)體水性內(nèi)核作為磁共振造影劑以檢測原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性瘤[10]，還是將釓造影劑包裹于脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層中，以增加釓造影劑與水的相互作用，這些方法都取得了很好的效果[11]。近年來，F(xiàn)owler等[12]用包裹釓-二亞乙基三乙酸-雙甲酰胺（Gd-DTPA-BMA）的脂質(zhì)體對脂質(zhì)體的體內(nèi)行為進行研究，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)被破壞時，釓螯合物的T1改變限制被解除，從而使得腫瘤的T1有效載荷釋放體內(nèi)觀測下降。Cheng等[13]用可聚合的磷脂1，2'-雙[10-（2′，4′-hexadienoyloxy）癸?；鵠-sn-甘油基-3-磷酸膽堿（bis-SorbPC）制備了穩(wěn)定的多孔脂質(zhì)體，其表面可與主動靶向腫瘤的各種配體相偶聯(lián)，成為靶向分子造影劑。這些結(jié)果均表明了脂質(zhì)體作為釓的納米載體的廣泛研究前景。此外，脂質(zhì)體還是一種常用的靶向載體，包括通過實體瘤的高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)等的被動靶向和通過連接某種特異性靶頭的主動靶向[2]。這些結(jié)果均表明了脂質(zhì)體作為釓的納米載體的廣泛研究前景。此外，脂質(zhì)體還是一種常用的靶向載體，包括通過實體瘤的高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)等的被動靶向和通過連接某種特異性靶頭的主動靶向[2]。

1.2 聚合物納米粒聚合物納米粒子是由蛋白質(zhì)/肽、聚乳酸/聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLA/PLGA）、殼聚糖及聚苯乙烯等聚合物組成，用于治療診斷以及成像的藥物可以與之結(jié)合，或者是包裹在其內(nèi)核中。然而，將釓造影劑包裹在納米粒中不利于釓造影劑與水之間的相互作用，同時造影劑的脈沖重復(fù)間隔時間（TR）不能延長，從而無法增強R1/Gd（平均每個Gd的R1）。目前的研究主要集中在將釓造影劑結(jié)合在納米粒的表面，以達到利于釓造影劑與水的相互作用且延長TR的目的。Porsio等[14]合成了2種帶有炔丙基（PCL-yne）或氨基[P（CL-co-NH2VL]的疏水且可降解的聚合物大分子造影劑，可用于制備成可視的MRI納米粒用于診斷。這些納米?？刹灰蕾嘙RI序列尤其是臨床相關(guān)梯度回波序列的使用而成像。這種可降解的治療診斷試劑有望成為一種新的診斷工具。Rigaux等[15]將釓螯合物GdDO3AC12和生物相容性的材料PLGA結(jié)合，用于增加釓螯合物造影劑的弛豫率，并通過納米沉降法得到PEG化的釓納米粒，所得到的納米粒粒徑在155 nm左右，且能有效地負載釓螯合物。由于納米粒的骨架能夠限制釓螯合物的運動，從而影響釓螯合物的旋轉(zhuǎn)時間，在40 MHz的條件下，GdDO3AC12納米粒的弛豫率能達到釓特酸葡甲胺的6倍。此外，該納米粒不存在釓螯合物的滲漏問題，因此GdDO3AC12能夠用于長期監(jiān)測。

1.3 樹形分子樹型分子即具有樹枝狀結(jié)構(gòu)的有機分子。其粒徑均一，表面有很多官能團，可以連接上大量的釓造影劑，這種載體既不影響釓造影劑與水的相互作用，又能延長釓造影劑的脈沖重復(fù)間隔時間（TR），非常適用于制備釓造影劑納米制劑。Nwe等[16]研究表明，樹型分子連接多個釓類螯合物組成的大分子MRI造影劑與單個螯合物相比，能更有效的與水質(zhì)子作用，影響水質(zhì)子弛豫率從而達到更好的效果。Luo等[17]設(shè)計并制備了一種新型基于釓的多功能肽的樹突狀探針，其具有高度可控的結(jié)構(gòu)和單一分子量，并可作為肝臟MRI探針。實驗結(jié)果表明，這種大分子的釓配體制劑與Gd-DTPA絡(luò)合物相比表現(xiàn)出高達3倍的T1，而且沒有明顯的體外細胞毒性。

1.4 膠束膠束是兩親性共聚物在臨界膠束濃度（CMC）以上時，在選擇性溶劑中通過自組裝過程，自發(fā)地形成的一種核殼結(jié)構(gòu)。膠束的形態(tài)有很多種，最簡單和常見的就是球形膠束。其優(yōu)點有很多，如能夠形成大小均一的結(jié)構(gòu)，粒徑較小（＜100 nm），制備方法簡單，可以增大疏水性分子的溶解度，且在單一的結(jié)構(gòu)下可具備多種功能。釓造影劑膠束可以分為兩類，一類是將釓造影劑裝載在膠束的親水性外層，這樣既不影響釓造影劑與水的相互作用，又能延長釓造影劑的TR；另一類釓造影劑膠束則是將釓造影劑包裹在膠束的內(nèi)核中。近來Kim等[18]合成了一種具有pH響應(yīng)功能的載釓聚合物膠束作為磁共振造影劑用于癌癥診斷。該聚合物膠束在pH 7.4時，為40 nm球型粒子，在腫瘤酸性條件下（pH 6.5），則質(zhì)子化成為帶正電的水溶性聚合物；體內(nèi)磁共振造影實驗發(fā)現(xiàn)，該制劑在腫瘤部位T1成像對比度增強，且在幾分鐘內(nèi)能檢測到體內(nèi)小到3 mm3的腫瘤。

1.5 碳納米管碳納米管是一種具有特殊結(jié)構(gòu)的一維量子材料（徑向尺寸為納米量級，軸向尺寸為微米量級、管子兩端基本上都封口），具有許多異常的力學、電學和化學性能。碳納米管在生物應(yīng)用方面具有較好的應(yīng)用潛能，在藥物、基因、蛋白載體方面都已經(jīng)得到了廣泛的研究。很多研究發(fā)現(xiàn)，碳納米管能夠攜帶藥物分子進入到細胞，甚至進入到深層組織，因此有可能成為抗腫瘤藥物的理想藥物載體，并通過靶向分子的引導(dǎo)降低藥物對正常組織的不良反應(yīng)。同時，碳納米管難以被腫瘤細胞大量地排出，因此降低了在腫瘤細胞中的抗藥性，有望成為一種新型的腫瘤治療材料。研究者對碳納米管表面改性修飾，一般采用的方法是用濃酸氧化開口，并且把碳納米管截短，使兩端或者側(cè)壁的缺陷位置帶上羧基、羥基，然后再進行修飾。氧化處理后產(chǎn)生的羧基可以進一步共價修飾生物相容性的聚合物和其他生物分子。Hartman等[19]發(fā)現(xiàn)，用電弧放電法制備單層碳納米管，通過氟化和熱解法將其切割之后和GdCl3溶液一起浸泡并超聲處理所得的釓納米管不僅具有很高的R1/Gd，并且其R1可以隨pH值的微小變化而發(fā)生較大改變，是目前已知的最靈敏的pH響應(yīng)的釓造影劑系統(tǒng)，有望用于癌癥的早期診斷。

1.6 二氧化硅納米粒二氧化硅納米粒子是一種無毒的和光學透明的材料，具有較大的比表面積和孔體積。它們可存儲并逐漸在目標區(qū)域釋放出治療藥物和診斷造影劑。二氧化硅粒子的表面可較容易地以不同的生物分子修飾，如蛋白質(zhì)，抗體和肽等。介孔二氧化硅納米微球（MSN）是在治療診斷方法中較為有效的納米顆粒。Taylor等[20]設(shè)計并表征了Gd-DTPA-MSN，MSN的表面上通過硅氧烷鍵結(jié)合了釓-硅-二乙三胺四乙酸（Gd-Si-DTTA）。體內(nèi)實驗顯示，Gd-DTPA-MSN是一種用于血管內(nèi)MRI的高效T1對比劑，當劑量增大時對軟組織的MRI可以作為高效的T2造影劑。劉立志等[21]以非離子表面活性劑Humnic P123為模板，以四甲氧基硅烷為氧化硅納米材料來源，將釓離子摻雜至四甲氧基硅烷硅內(nèi)，成功制備出一種含釓的納米材料。該納米材料與MRI常規(guī)造影劑Gd-DTPA相比具有極佳的順磁性敏感性。

2 釓類納米制劑腫瘤靶向性研究進展

1960年Ehrlich提出了藥物靶向的思想，其中心內(nèi)容是將治療藥物選擇性地分布到病變部位，使得病變部位藥物濃度提高，增加藥物的利用率，同時又降低了藥物對正常組織的不良反應(yīng)。為了使MRI造影劑能夠準確到達腫瘤組織并表現(xiàn)出較高的弛豫效能，研究者根據(jù)腫瘤組織的病理生理特點，設(shè)計出了2種途徑，即被動靶向和主動靶向。

2.1 被動靶向被動靶向是載藥微粒進入人體后由于被巨噬細胞作為外界異物吞噬的自然傾向而產(chǎn)生的體內(nèi)分布特征。這類靶向制劑是利用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)以及生物降解高分子物質(zhì)作為載體，將藥物包裹或嵌入其中而制成的微粒給藥系統(tǒng)。釓納米制劑的被動靶向是利用納米粒子作為造影劑，積聚或被引導(dǎo)至病變部位，這種積累可以大幅提高MRI檢查的靈敏度和治療功效。被動靶向的影響因素主要為納米顆粒的粒徑、表面電荷以及疏水性等。例如，大粒子（150～300 nm）趨向于在肝和脾聚集，中等粒子（30～＜150 nm）會聚集在心臟、胃、腎臟以及骨髓，小粒子（＞10～＜30 nm）則會被腎臟排出體外[22]。此外，帶正電荷以及疏水性的納米粒子可以被血漿蛋白吸附，并聚集在血液中被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別后排出體外，從而縮短其在體內(nèi)的循環(huán)時間；而帶負電荷以及親水性的納米粒能夠在體內(nèi)長時間循環(huán)，更有利于測定。此外，實體瘤對于特定尺寸的納米?？梢员憩F(xiàn)出更好的通透性以及更強的EPR效應(yīng)。

EPR效應(yīng)對于釓納米粒診斷和治療腫瘤是有益的，因而，許多研究者將釓納米粒的表面覆蓋親水性涂層用以增強腫瘤部位對于釓納米粒的EPR效應(yīng)。Mi等[23]制備了PEG包被的釓磷酸鈣納米粒作為強化的MRI造影劑，該納米粒在血液循環(huán)中滯留時間明顯延長，EPR效應(yīng)則使納米粒在腫瘤部位高度累積；相對于游離的Gd-DTPA，釓納米制劑的弛豫增加了6倍，表現(xiàn)出在腫瘤部位較好的成像特性。

2.2 主動靶向腫瘤主動靶向途徑主要是通過配體-受體結(jié)合反應(yīng)實現(xiàn)造影劑定向到達腫瘤靶組織。腫瘤主動靶向的關(guān)鍵是選擇合適的靶點，從而制備具有MRI信號增強功能的合適配體。雖然通過被動靶向機制可以實現(xiàn)納米粒子在腫瘤部位蓄積增加，但是納米粒所攜載的造影劑濃度可能達不到MRI以及進行分子治療所需的劑量。因此，提高納米粒子對腫瘤的靶向能力是必要的。一旦納米顆粒被輸送到病變組織，特異性配體可以結(jié)合到細胞膜上的特異性抗原或受體，并介導(dǎo)細胞的內(nèi)吞作用。

2.2.1 葉酸（FA）FA是一種能夠結(jié)合葉酸受體（FR）和介導(dǎo)受體內(nèi)吞作用的小分子化合物。FR可以在多種惡性腫瘤的組織中過表達，而在正常組織中則表現(xiàn)出低表達。因此，F(xiàn)A作為主動靶向應(yīng)用的靶向部分已被廣泛研究并應(yīng)用于腫瘤靶向造影劑。Yuan等[24]制備了Gd-DTPA聚賴氨酸復(fù)合物，并與FA結(jié)合作為FR靶向的MRI造影劑，實驗結(jié)果表明，F(xiàn)A修飾的該復(fù)合物可以顯著提高其在FR-陽性腫瘤的成像強度。

2.2.2 多肽多肽配體對存在于細胞表面的受體具有高親和性，可作為靶向部分。Li等[25]針對腫瘤的早期檢測制備了精氨酰-甘氨酰-天門冬氨酸（RGD）靶向順磁性脂質(zhì)體。體外試驗表明，對于目標細胞用RGD修飾過的脂質(zhì)體相對于未修飾的脂質(zhì)體有更好的結(jié)合親和力，MRI信號更強。CREKA是腫瘤歸巢五肽（半胱氨酰-精氨酰-谷氨酰-賴氨酰-丙氨酸），Zhou等[26]研制并評估了CREKA肽靶向復(fù)用的Gd磁共振探針CREKA-Tris-（Gd-DOTA）3對乳腺腫瘤的MRI檢查，實驗發(fā)現(xiàn)成像后其很容易從體內(nèi)排出從而降低毒性，因此，這種靶向性磁共振造影劑在特定癌癥分子成像方面有較大潛力。

2.2.3 單克隆抗體單克隆抗體具有特異性強、純度高、均一性好等優(yōu)點，可作為檢驗醫(yī)學的診斷試劑。將放射性標記物與單克隆抗體連接，利用單克隆抗體的導(dǎo)向作用，注入患者體內(nèi)可進行放射免疫顯像，協(xié)助對于腫瘤的診斷。通常，單克隆抗體可與人內(nèi)皮細胞生長因子受體（EGFR/HER1）、人表皮生長因子受體2（Her2/neu，ErbB-2，CD34）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFRs）和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFR，CD71）[27]結(jié)合，從而實現(xiàn)配體-受體靶向識別功能。Korkusuz等[28]將Gd-DTPA包裹入人血清蛋白納米粒（Gd-HSA-NPs）中，并進一步用轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）修飾該納米粒。體內(nèi)研究結(jié)果表明，修飾后的釓納米粒在血液、心肌、肝及腦等組織中的信號明顯增強，其中腦部增加最明顯，體現(xiàn)了良好的腦靶向性。

2.2.4 透明質(zhì)酸（HA）HA是由雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的高級多糖類。HA可以由一個特定的膜受體CD44識別，這種受體在乳腺、結(jié)腸、腸、腦等多種腫瘤部位會過度表達[29]。Buffa等[30]合成了一系列不同取代度和交聯(lián)度的噴替酸葡甲胺-透明質(zhì)酸（DTPA-HA）衍生物用于合成機理的研究。研究中發(fā)現(xiàn)，HA的分子量、DTPA雙酸酐當量及溫度對交聯(lián)度有顯著的影響，而DTPA雙酸酐當量則顯著影響取代度。

3 小結(jié)

釓類造影劑作為臨床最常用的磁共振造影劑，吸引了很多的研究人員對其進行更深入的研究與改進，釓類納米造影劑的研制與開發(fā)為MRI技術(shù)和臨床診斷提供了更強有力的支撐，其在生物醫(yī)藥以及臨床上也有更廣闊的應(yīng)用前景。研制出生物相容性好，具有靶向性，低劑量，低毒性以及低成本的磁共振造影劑是研究者不斷追求的目標。

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A

1009-5519（2015）02-0203-04

2014-09-04）

浙江省教育廳科研計劃項目（Y201223953）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃（2012KYA064）。

郎丹（1988-），女，黑龍江哈爾濱人，碩士研究生，主要從事磁性納米制劑的研究；E-mail：273062659@qq.com。

應(yīng)曉英（E-mail：yingxiaoying@zju.edu.cn）。