鄭小宇 綜述，石蓓 審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州遵義563000）

Notch信號(hào)通路在心臟干/祖細(xì)胞中的研究進(jìn)展

鄭小宇 綜述，石蓓 審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州遵義563000）

心臟；干細(xì)胞；細(xì)胞分化；Notch信號(hào)通路；綜述

Notch信號(hào)通路存在于機(jī)體細(xì)胞與細(xì)胞之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，參與多種細(xì)胞的形成過(guò)程：如細(xì)胞分化、激活、凋亡/存活和增殖等，相鄰的細(xì)胞可通過(guò)Notch配體與受體結(jié)合傳遞Notch信號(hào)，從而擴(kuò)大并固化細(xì)胞間的分子差異，最終決定細(xì)胞命運(yùn)[1]。由于心肌細(xì)胞的再生能力有限，各種原因致心肌壞死后愈合形成纖維化瘢痕，導(dǎo)致心功能進(jìn)行性下降。心臟干/祖細(xì)胞（CSCs/CPCs）因其具有分化為心肌細(xì)胞的能力而成為心肌梗死后心臟修復(fù)的研究熱點(diǎn)，在這一過(guò)程中，Notch信號(hào)通路的激活參與了心臟祖細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，使心功能得以改善[2]。本文就該方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Notch信號(hào)通路

1.1 Notch信號(hào)通路的組成Notch信號(hào)通路的受體和配體均是Ⅰ型跨膜蛋白。目前已在哺乳動(dòng)物中鑒定出4種Notch受體（Notch1～4）和5種Notch配體，其中Jagged（Jag）1和Jag2來(lái)自Jagg/serrate家族，Dll1、3、4來(lái)自Delta樣家族（Dll）[3]。Notch1受體及其配體Jagged1是位于成人心臟中主要的Notch家族成員，心臟發(fā)生缺血再灌注損傷時(shí)，缺血預(yù)處理及缺血后處理的方式均可使Notch1信號(hào)途徑被激活，從而發(fā)揮穩(wěn)定線粒體膜電位和減少活性氧的功能[4]；Notch2則參與了干細(xì)胞因子（SCF）介導(dǎo)的紅細(xì)胞系增殖及分化[5]；肺動(dòng)脈高壓時(shí)，低氧誘導(dǎo)使Notch3表達(dá)上調(diào)，這在疾病的發(fā)展過(guò)程中是至關(guān)重要的[6]；Notch4和Dll4在成熟血管形成過(guò)程中扮演了主要角色，使其在腫瘤血管生成方面成為研究熱點(diǎn)[7-8]。由此可見(jiàn)，Notch信號(hào)的不同受體與配體間相互組合可以產(chǎn)生不同效應(yīng)。

1.2 Notch通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑目前研究較多的是Notch經(jīng)典信號(hào)途徑，由Notch跨膜配體與鄰近細(xì)胞上Notch跨膜受體的胞外結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，首先催化TNF-α轉(zhuǎn)化酶（ADAM/TACE）對(duì)受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域進(jìn)行水解，使跨膜區(qū)域分開(kāi)，導(dǎo)致Notch膜捆綁分裂形式（NEXT）形成[9]。r-分泌酶復(fù)合物再對(duì)受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行水解，經(jīng)過(guò)這2次水解后，受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)Notch受體活化形式（NICD/ICD）被釋放到細(xì)胞質(zhì)中[10]。Notch ICD轉(zhuǎn)移定位到細(xì)胞核，并且與CBF1/Su（H）/Lag-1（CSL）家族中的DNA連接蛋白相結(jié)合，DNA連接蛋白是哺乳動(dòng)物免疫球蛋白中kappa J區(qū)域（RBPJ-κ）或kappa連接因子2（KBF2）的重組信號(hào)連接蛋白，其與共激活劑Mastermind（MAM）協(xié)同作用促進(jìn)下游目標(biāo)基因：Hes和Hes相關(guān)家族（Hesr）的表達(dá)[11-12]，從而發(fā)揮多種功能，如細(xì)胞與細(xì)胞間通信，決定細(xì)胞命運(yùn)，維持組織的穩(wěn)態(tài)和再生。

Notch通路還可通過(guò)非經(jīng)典途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其與經(jīng)典信號(hào)途徑的主要區(qū)別在于由非經(jīng)典配體激活，不需要水解Notch受體，并且部分形式中不包括CSL[13]。非經(jīng)典途徑中的配體Delta樣同系1/2（Dlk1/2）與經(jīng)典途徑中的Dll配體結(jié)構(gòu)類(lèi)似但缺乏DSL結(jié)構(gòu)域，此配體不能通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活，而是通過(guò)cis-抑制劑與經(jīng)典配體競(jìng)爭(zhēng)而起作用[14]。非經(jīng)典途徑的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2 Notch通路在心臟中的作用

從胚胎發(fā)育時(shí)期心臟形成開(kāi)始，Notch對(duì)心外膜的形成和冠狀動(dòng)脈血管的形態(tài)發(fā)生均有著顯著影響。使用基因調(diào)控胚胎期心肌細(xì)胞間的Notch信號(hào)可導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟畸形，包括異常的心房和心室生長(zhǎng)及心臟間隔缺損[15]。Notch1在心外膜中異位表達(dá)造成心外膜完整性缺失，心室肌變薄，并且冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和心外膜細(xì)胞出現(xiàn)過(guò)早分化[16]。然而，Notch亦能夠在成年損傷心臟中發(fā)揮著積極有利的作用。心肌梗死后，移植胚胎干細(xì)胞及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞至受損心臟，可以抑制心室重構(gòu)，且Notch-1和Hes-1的表達(dá)顯著增加，這表明Notch信號(hào)通路參與了這一過(guò)程，保護(hù)了心臟功能[17]。Li等[18]研究發(fā)現(xiàn)，骨髓衍生細(xì)胞移植能促進(jìn)梗死心臟修復(fù)，其機(jī)制是Notch1介導(dǎo)了骨髓衍生細(xì)胞（主要是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞）增殖、遷移和募集到梗死邊緣區(qū)，并且可能增加了新生血管的形成。Notch還能夠與PI3K/Akt以及NF-κB等信號(hào)通路交叉對(duì)話，從而在缺血預(yù)處理介導(dǎo)的心臟保護(hù)中起著主要調(diào)控作用[19]。Notch在心臟形成及發(fā)育的整個(gè)過(guò)程中都扮演著重要角色，一方面是因?yàn)槠淇梢耘c其他信號(hào)通路之間相互通信；另一方面則是其能夠調(diào)控心臟中各種細(xì)胞的功能。

3 CSCs/CPCs移植

研究發(fā)現(xiàn)，心臟中含有干細(xì)胞特征的細(xì)胞群，其具有多向分化潛能，能夠自我更新并且維持心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，被稱(chēng)之為CSCs/CPCs[20-21]。心肌梗死致心肌損傷后，外源性CSCs/CPCs可以被移植至損傷區(qū)域，分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞（SMC），從而修復(fù)受損心臟。Tang等[22]給陳舊性心肌梗死的大鼠冠脈內(nèi)注射經(jīng)體外擴(kuò)增的CPCs后，發(fā)現(xiàn)心肌梗死部位的心肌細(xì)胞數(shù)量增加，纖維化程度減輕，心功能也有所提高，而且移植的CPCs還可以募集內(nèi)源性CPCs到損傷心肌區(qū)域。CSCs移植雖然能從一定程度上彌補(bǔ)了丟失的心肌，改善了心臟功能，然而，心肌損傷使其微環(huán)境發(fā)生變化對(duì)移植后細(xì)胞存活帶來(lái)巨大不利影響。有文獻(xiàn)報(bào)道，干細(xì)胞通過(guò)心肌內(nèi)或冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射到心肌后1周，僅有不到5%的移植細(xì)胞被檢測(cè)到[23]，存活的干細(xì)胞未能向心臟表型進(jìn)行分化。因此，如何增強(qiáng)移植后CSCs/CPCs的存活、增殖和分化，提高細(xì)胞治療效果成為目前的研究熱點(diǎn)。

4 Notch在CSCs/CPCs中的作用

相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)表明，Notch信號(hào)通路可作為一條潛在的途徑促進(jìn)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的擴(kuò)增并應(yīng)用于臨床[24]?；罨腘otch信號(hào)通路能夠介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）來(lái)調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和人胚胎干細(xì)胞分化成為SMC[25]。Li等[26]從骨質(zhì)疏松的大鼠中分離出牙周膜干細(xì)胞置于成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)基中誘導(dǎo)其分化時(shí)，可以觀察到Notch1和Jag1的mRNA及蛋白表達(dá)水平均增加，由此說(shuō)明Notch能夠維持牙周膜干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。體外實(shí)驗(yàn)觀察胚胎干細(xì)胞分化時(shí)發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路是調(diào)控胚胎干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子，上調(diào)Notch信號(hào)可促進(jìn)胚胎干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化[27]。以上這些結(jié)果揭示，Notch信號(hào)通路能夠調(diào)控不同干細(xì)胞的增殖及分化，同時(shí)，其對(duì)CSCs的功能也有調(diào)控作用。

4.1 Notch與CSCs/CPCs的存活及增殖急性或慢性的心臟缺血缺氧均會(huì)導(dǎo)致心肌損傷，同時(shí)激發(fā)強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，分泌一系列促炎因子，如細(xì)胞因子和趨化因子等致使心肌細(xì)胞凋亡[28]。雖然CSCs移植至受損心臟能夠彌補(bǔ)部分丟失的心肌，但是在缺血缺氧環(huán)境的影響下，外源性干細(xì)胞植入后存活率不理想，極大地影響了治療效果。近年來(lái)研究表明，Notch1和Notch2在巨噬細(xì)胞中可抑制TLR-4介導(dǎo)的促炎因子的生成，并且通過(guò)ERK、MyD88/TRAF6及TRIF信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)抗炎因子產(chǎn)生[29]。然而，另有報(bào)道稱(chēng)，用抑制劑阻斷Notch通路后可顯著減少T細(xì)胞的增殖及浸潤(rùn)[30]。盡管Notch增加了炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，但其卻能與抑制炎癥的信號(hào)通路相互作用，從一定程度上改善炎癥環(huán)境，增加移植后細(xì)胞的存活。同時(shí)，Notch還能調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖。Nemir等[31]在小鼠心肌細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)Jag1來(lái)持續(xù)激活Notch通路，活化的Notch能夠促進(jìn)scal-1+CSCs及NKX2.5+心臟前體細(xì)胞增殖，減輕轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/結(jié)締組織生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的心臟纖維化，從而增強(qiáng)心臟應(yīng)激反應(yīng)和心肌細(xì)胞再生能力。Collesi等[32]證實(shí)，Notch信號(hào)通路激活后雖然不能將新形成的心肌細(xì)胞還原到祖細(xì)胞狀態(tài)，但能夠維持和延長(zhǎng)未成熟心肌細(xì)胞的增殖期，并刺激其在數(shù)量上增加。心臟受到損傷時(shí)，激活Notch通路后不僅能夠增加心肌細(xì)胞的存活，還能夠促進(jìn)心臟固有或外源性干細(xì)胞的增殖，修復(fù)和彌補(bǔ)受損心肌，進(jìn)而使心功能得以改善。然而，Notch調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的潛在機(jī)制并不十分明確。有研究證實(shí)，Notch通路在心臟中促進(jìn)細(xì)胞存活的潛在機(jī)制可能是由肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/c-Met受體和PI3K/Akt生存信號(hào)所介導(dǎo)[33]。Notch在CSCs中的促增殖作用是否也由此通路介導(dǎo)，抑或是與其他通路有關(guān)則需要更多的證據(jù)來(lái)證實(shí)。

4.2 Notch與CSCs/CPCs的分化CSCs/CPCs具有自身多向分化潛能。在特定因素的刺激下，這種潛能可以被激發(fā)或者抑制。體外實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)Notch1活性成分ICD的心臟球形干細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為SMC，這個(gè)分化機(jī)制是RBP-J依賴(lài)性的[34]。Boni等[35]觀察到Notch信號(hào)下游的RBP-J共有位點(diǎn)處于Nkx2.5的啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)，Notch1受體激活后能夠促進(jìn)CPC中Nkx2.5的表達(dá)，有效刺激CPC向心肌細(xì)胞系分化，并維持新形成細(xì)胞的增殖狀態(tài)。藥物阻斷梗死心臟中的Notch通路活化，會(huì)阻礙內(nèi)源性CPC向心肌細(xì)胞分化，從而抑制心臟修復(fù)。Kwon等[36]利用染色質(zhì)免疫共沉淀方法檢測(cè)到心臟分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（Isl1、Myocd）的表達(dá)受到β-catenin的調(diào)控，Notch1可以通過(guò)負(fù)調(diào)控βcatenin，使其磷酸化失活，從而促進(jìn)CPC分化為心肌細(xì)胞及SMC。上述文獻(xiàn)報(bào)道表明了活化的Notch信號(hào)能夠增強(qiáng)CSCs/CPCs的分化能力，促進(jìn)其向心肌及SMC分化，亦有相關(guān)研究闡述Notch信號(hào)表達(dá)的強(qiáng)弱對(duì)CSCs的分化有著不同影響[37]。用不同密度培養(yǎng)CSCs時(shí)，可觀察到低密度培養(yǎng)的CSCs中的Notch信號(hào)通路基因表達(dá)較低，能夠更好地維持細(xì)胞干性及向心肌分化的潛能，而高密度培養(yǎng)的CSCs中Notch信號(hào)通路基因表達(dá)偏高，可以終止細(xì)胞周期，使CSCs向內(nèi)皮細(xì)胞分化，由此說(shuō)明減少細(xì)胞中的Notch信號(hào)表達(dá)更有利于CSCs向心肌細(xì)胞分化。結(jié)合以上研究結(jié)果，作者推測(cè)在CSCs中，Notch信號(hào)通過(guò)調(diào)控β-catenin通路，以及控制細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子而發(fā)揮促分化作用的。但是，在這一過(guò)程中是否涉及到其他的信號(hào)分子及傳導(dǎo)通路則并不十分明確。

5 小結(jié)

Notch信號(hào)通路是一條廣泛存在于細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，貫穿于生物體的整個(gè)生理病理過(guò)程，對(duì)此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究有助于增加對(duì)各種細(xì)胞功能及其作用機(jī)制的了解，也有助于增強(qiáng)對(duì)一系列疾病治療方案的認(rèn)識(shí)。目前的證據(jù)肯定了Notch信號(hào)通路激活后能夠促進(jìn)CSCs/CPCs的增殖，并且向心肌細(xì)胞系分化，有利于修復(fù)受損心臟。但此信號(hào)通路有多個(gè)受體和配體的組合形式，在不同類(lèi)型細(xì)胞中的功能也并不完全相同，近年來(lái)主要研究了主要受體Notch1在CSCs中的作用，而其余受體與相應(yīng)配體結(jié)合后對(duì)細(xì)胞的影響仍然需要進(jìn)一步了解。Notch信號(hào)通路與許多生存信號(hào)、炎癥通路間也存在著相叉對(duì)話，從而發(fā)揮了復(fù)雜又多重的作用。CSCs/CPCs具有向心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及SMC分化的能力，移植CSCs/CPCs治療心血管疾病是當(dāng)前極具前景的治療方案，通過(guò)對(duì)Notch通路的研究，希望能夠用人工方法誘導(dǎo)CSCs/CPCs表面Notch信號(hào)通路活化，增強(qiáng)外源性及內(nèi)源性CSCs/CPCs的存活、增殖及分化的能力，進(jìn)而為心臟損傷修復(fù)的治療提供新的策略。

[1]Quillard T，Charreau B.Impact of notch signaling on inflammatory responses in cardiovascular disorders[J].Int J Mol Sci，2013，14（4）：6863-6888.

[2]Croquelois A，Domeniqhetti AA，Wemir M，et al.Control of the adaptive response of the heart to stress via the Wotch1 receptor pathway[J].J Exp Med，2008，205（13）：3173-3185.

[3]Zhou XL，Wan L，Xu QR，et al.Notch signaling activation contributes to cardioprotection provided by ischemic preconditioning and postconditioning[J].J Transl Med，2013，11：251.

[4]Zeuner A，F(xiàn)rancescangeli F，Signore M，et al.The Notch2-Jagged1 interaction mediates stem cell factor signaling in erythropoiesis[J].Cell Death Differ，2011，18（2）：371-380.

[5]Li Y，Takeshita K，Liu PY，et al.Smooth muscle Notch1 mediates neointimal formation after vascular injury[J].Circulation，2009，19（20）：2686-2692.

[6]Li X，Zhang X，Leathers R，et al.Notch3 signaling promotes the development of pulmonary arterial hypertension[J].Nat Med，2009，15（11）：1289-1297.

[7]Costa MJ，Wu X，Cuervo H，et al.Notch4 is required for tumor onset and perfusion[J].Vasc Cell，2013，20，5（1）：7.

[8]Jubb AM，Browning L，Campo L，et al.Expression of vascular Notch ligands Delta-like4 and Jagged-1 in glioblastoma[J].Histopathology，2012，60（5）：740-747.

[9]Brou C，Logeat F，Gupta N，et al.A novel proteolytic cleavage involved in Notch signaling：the role of the disintegrin-metalloprotease TACE[J].Mol Cell，2000，5（2）：207-216.

[10]Fortini ME.Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2002，3（9）：673-684.

[11]Schweisguth F.Regulation of notch signaling activity[J].Curr Biol，2004，14（3）：R129-138.

[12]Bray SJ.Notch signalling：a simple pathway becomes complex[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2006，7（9）：678-689.

[13]Kopan R，Ilagan MX.The canonical Notch signaling pathway：unfolding the activation mechanism.Cell，2009，137（2）：216-233.

[14]Heitzler P.Biodiversity and noncanonical Notch signaling[J].Curr Top Dev Biol，2010，92：457-481.

[15]Kratsios P，Catela C，Salimova E，et al.Distinct roles for cell-autonomous Notch signaling in cardiomyocytes of the embryonic and adult heart[J]. Circ Res，2010，106（3），559-572.

[16]Grieskamp T，Rudat C，Lüdtke TH，et al.Notch signaling regulates smooth muscle differentiation of epicardium-derived cells[J].Circ Res，2011，108（7）：813-823.

[17]Merino H，Singla DK.Notch-1 mediated cardiac protection following em bryonic and induced pluripotent stem cell transplantation in doxorubicininduced heart failure[J].PLoS One，2014，9（7）：e101024.

[18]Li Y，Hiroi Y，Ngoy S，et al.Notch1 in bone marrow-derived cells mediates cardiac repair after myocardial infarction[J].Circulation，2011，123（8）：866-876.

[19]Yang Y，Duan W，Jin Z，et al.New role of Notch-mediated signaling pathway in myocardial ischemic preconditioning[J].Med Hypotheses，2011，76（3）：427-428.

[20]Kajstura J，Urbanek K，Rota M，et al.Cardiac stem cells and myocardial disease[J].J Mol Cell Cardiol，2008，45（4）：505-513.

[21]Leri A，Kajstura J，Anversa P.Mechanisms of myocardial regeneration[J]. Trends Cardiovasc Med，2011，21（2）：52-58.

[22]Tang XL，Rokosh G，Sanganalmath SK，et al.Intracoronary administration of cardiac progenitor cells alleviates left ventricular dysfunction in rats with a 30-day-old infarction[J].Circulation，2010，121（2）：293-305.

[23]Shintani Y，F(xiàn)ukushima S，Varela-Carver A，et al.Donor cell-type specific paracrine effects of cell transplantation for post-infarction heart failure[J]. J Mol Cell Cardiol，2009，47（2）：288-295.

[24]Delaney C，Heimfeld S，Brashem-Stein C，et al.Notchme-diated expansion of human cord blood progenitor cellscapable of rapid myeloid reconstitution[J].Nat Med，2010，16（2）：232-236.

[25]Kurpinski K，Lam H，Chu J，et al.Trans-forming growth factor-beta andnotch signaling mediate stem cell differentiation into smooth muscle cells[J]. Stem Cells，2010，28（4）：734-742.

[26]Li Y，Li SQ，Gao YM，et al.Crucial role of Notch signaling in osteogenic differentiation of periodontal ligament stem cells in osteoporotic rats[J]. Cell Biol Int，2014，38（6）：729-736.

[27]Tung JC，Paige SL，Ratner BD，et al.Engineered biomaterials control differentiation and proliferation of human-embryonic-stem-cell-derived cardiomyocytes via timed Natch activation[J].Stem Cell Reports，2014，2（3）：271-381.

[28]Frangogiannis NG.Regulation of the inflammatory response in cardiac repair[J].Circ Res，2012，110（1）：159-173.

[29]Zhang Q，Wang C，Liu Z，et al.Notch signal suppresses Toll-like receptortriggered inflammatory responses in macrophages by inhibiting extracellular signal-regulated kinase 1/2-mediated nuclear factor kappaB activation[J]. J Biol Chem，2012，287（9）：6208-6217.

[30]Piggott K，Deng J，Warrington K，et al.Blocking the NOTCH Pathway inhibits vascular inflammation in large-vessel vasculitis[J].Circulation，2011，123（3）：309-318.

[31]Nemir M，Metrich M，Plaisance I，et al.The Notch pathway controls fibrotic and regenerative repair in the adult heart[J].Eur Heart J，2014，35（32）：2174-2185.

[32]Collesi C，Zentilin L，Sinagra G，et al.Notch1 signaling stimulates proliferation of immature cardiomyocytes[J].J Cell Biol，2008，183（1）：117-128.

[33]Gude NA，Emmanuel G，Wu W，et al.Activation of Notch-mediated protective signaling in the myocardium[J].Circ Res，2008，102（9）：1025-1035.

[34]Chen L，Ashraf M，Wang Y，et al.The role of notch 1 activation in cardiosphere derived cell differentiation[J].Stem Cells Dev，2012，21（12）：2122-2129.

[35]Boni A，Urbanek K，Nascimbene A，et al.Notch1 regulates the fate of cardiac progenitor cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（40）：15529-15534.

[36]Kwon C，Qian L，Cheng P，et al.A regulatory pathway involving Notch1/ beta-catenin/Isl1 determines cardiac progenitor cell fate[J].Nat Cell Biol，2009，11（8）：951-957.

[37]Matsuda T，Miyagawa S，F(xiàn)ukushima S，et al.Human cardic stem cells with reduced notch signaling show enhanced therapeutic potential in a rat acute infarction model[J].Circ J，2014，78（1）：222-231.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.025

:A

:1009-5519（2015）05-0707-04

2014-10-18）

鄭小宇（1988-），女，重慶渝北人，碩士研究生，主要從事干細(xì)胞治療缺血性心肌病相關(guān)研究；E-mail：1873832514@qq.com。

石蓓（E-mail：shibei2147@163.com）。