何騰 綜述，胡文健 審校

（瀘州醫(yī)學院附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川瀘州646000）

分泌性中耳炎病因及發(fā)病機制研究進展

何騰 綜述，胡文健 審校

（瀘州醫(yī)學院附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川瀘州646000）

中耳炎，伴滲出性/病因?qū)W；耳鼻喉科學；咽鼓管/生理學；綜述

分泌性中耳炎（SOM）是以中耳積液及聽力下降為主要特征的中耳非化膿性疾病。該病在小兒中的發(fā)病率較高，是引起小兒聽力下降的常見原因之一。其病因及發(fā)病機制目前尚未完全闡明，咽鼓管（ET）阻塞及功能障礙、感染及免疫反應被認為是SOM的主要病因?，F(xiàn)對SOM病因及發(fā)病機制的研究進展進行綜述，為該病的進一步研究提供參考。

1 ET阻塞及功能障礙

ET是正常中耳腔與外界環(huán)境溝通的唯一管道。傳統(tǒng)觀點認為，ET阻塞是SOM的基本病因。ET阻塞及功能障礙導致空氣無法進入中耳腔，中耳腔中的空氣被吸收后呈負壓狀態(tài)，中耳黏膜血管擴張、通透性增強，形成中耳積液（MEF）[1]。Huang等[2]通過阻塞大鼠咽鼓管咽口制作SOM動物模型，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應檢測中耳黏膜上皮細胞發(fā)現(xiàn)缺氧相關轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)，通過蛋白質(zhì)印跡檢測到缺氧相關蛋白合成增加，因此認為ET阻塞導致的鼓室缺氧是SOM的發(fā)病機制之一。

近年來，有學者提出了“鼻源性分泌性中耳炎”的概念，即因鼻腔病變（炎癥、腫瘤、變態(tài)反應等）引起SOM的統(tǒng)稱。SOM的發(fā)生與ET本身通氣及引流障礙有重要關系，而鼻腔病變是造成ET通氣及引流障礙進而引起SOM的主要因素[3]。

田佳新等[4]認為，SOM發(fā)病與咽鼓管圓枕的形態(tài)有關。咽鼓管后唇的多葉形態(tài)，有利于細菌和病毒生長和繁殖，造成慢性炎癥長期存在，直接影響肌肉和黏膜的運動功能，從而導致ET開放和閉合功能障礙，形成ET功能不良。

鼻咽癌伴發(fā)SOM的原因，除腫瘤機械性壓迫外，還與腭帆張肌、腭帆提肌、咽鼓管軟骨等遭腫瘤破壞，以及咽口的瘢痕性狹窄等因素有關[5]。

Kanai等[6]對使用氧化亞氮進行全身麻醉的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，在麻醉后許多患者產(chǎn)生中耳負壓，其中3.3%患者發(fā)展成為SOM。其認為氧化亞氮麻醉引起的暫時性ET阻塞是導致麻醉術后發(fā)生SOM的主要原因。

2 感染

到目前為止，較多文獻報道已從SOM患者的MEF中分離培養(yǎng)出多種細菌，因而認為SOM的發(fā)生與感染因素有關。最近，細菌生物膜研究比較多，Daniel等[7]通過共聚焦激光掃描顯微術（CLSM）觀察細菌生物膜三維形態(tài)，以及運用細菌活性染色和細菌培養(yǎng)對62例SOM患者MEF的研究發(fā)現(xiàn)：細菌培養(yǎng)陽性率45.2%（28例），CLSM觀察陽性率82.3%（51例），在大部分MEF中檢測到活菌，充分證明細菌和細菌生物膜與SOM的發(fā)病有關。

腺樣體肥大是兒童較常見的呼吸道阻塞性疾病之一，通常認為其肥大的腺樣體可以導致ET阻塞及功能障礙，進而導致SOM。Saafan等[8]通過細菌培養(yǎng)、PCR、掃描電子顯微鏡對SOM伴腺樣體肥大兒童的研究發(fā)現(xiàn)：腺樣體的大小不是并發(fā)SOM的決定因素，腺樣體上細菌定植程度及細菌生物膜的形成對SOM的發(fā)病起著重要作用，并認為腺樣體作為細菌儲存庫進而導致SOM發(fā)病。

Emaneini等[9]從45例SOM患者中提取了60份MEF和45份腺樣體組織，培養(yǎng)后通過凝膠電泳發(fā)現(xiàn)：其中14例患者的MEF和腺樣體組織中的細菌菌株有相同的遺傳特性。其中卡他莫拉菌6例，肺炎鏈球菌5例，流感嗜血桿菌3例，說明以上3種細菌先感染腺樣體，再通過ET感染中耳腔。

Bai等[10]采用PCR、微需氧環(huán)境培養(yǎng)、革蘭染色及尿素酶檢測證明成人SOM患者MEF中幽門螺桿菌（Hp）的存在。Aycicek等[11]通過Hp接種在組胺介導的新西蘭大白兔SOM模型的中耳腔，并且與接種Hp的正常組進行比較發(fā)現(xiàn)，Hp不能單獨引起SOM，但能加重SOM癥狀。

Murakami等[12]通過烏洛托品銀染色觀察到SOM患者MEF中有真菌菌絲，認為真菌感染可能是SOM的發(fā)病機制之一，但該實驗缺少大樣本研究。

3 免疫反應

目前認為免疫因素在SOM發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[13]。中耳黏膜作為上呼吸道黏膜的延續(xù)，具有相似的免疫功能，在致病因素作用下可參與免疫應答[14]。流行病學調(diào)查顯示，SOM在特應性個體中的發(fā)病率明顯高于普通人群[13]。在SOM伴變應性疾病患者的耳黏膜中可觀察到肥大細胞、嗜酸性粒細胞及T淋巴細胞增多，以及Th2型細胞因子表達水平增高的現(xiàn)象[15]。趙守琴等[16]通過檢測變應原誘發(fā)SOM大鼠模型MEF中IL-4、IFN-γ，發(fā)現(xiàn)SOM大鼠中耳微環(huán)境中IL-4合成增加，IFN-γ合成減少，Th2/Th1比值增高，存在以Th2細胞過度分化為特征的細胞極化傾向。

近年來，也有學者提出，SOM發(fā)病機制可能與Ⅲ型變態(tài)反應有關，免疫復合物沉著在中耳黏膜引起炎性反應，損傷毛細血管壁，使其通透性增強，形成MEF[17]。

4 其他

目前認為遺傳背景在SOM的發(fā)病機制中起著非常重要的作用[18]。固有免疫和繼發(fā)免疫相關的基因變異可能會導致對SOM的易感性增強[19]。MacArthur等[20]通過提取SOM患者唾液中的DNA，運用基因雜交技術發(fā)現(xiàn)4個基因（TLR4，MUC5B，SMAD2，SMAD4）中的8個多型單核苷酸（SNP）與SOM相關，其中5個SNP在TLR4基因上，說明TLR4基因?qū)OM具有易感性。編碼G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的Oxgr1基因突變小鼠能自發(fā)產(chǎn)生SOM，而且在其MEF中未能檢測出細菌18S rRNA，說明其發(fā)病與細菌感染無關。其發(fā)生機制可能與中耳黏膜病理學改變及黏液系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常有關。

Miura等[21]對近50年有關于胃食道/咽喉反流疾病和SOM關系的系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)，在SOM患者中胃食道反流疾病平均患病率為48.4%（17.6%～64.0%），在MEF中胃蛋白酶/胃蛋白酶原陽性率為85.3%（60%～100%），活性檢測陽性率為34.2%（14.5%～73.0%）。目前認為，胃食道/咽喉反流疾病在SOM患者中的發(fā)病率要高于普通人群，MEF中胃蛋白酶/胃蛋白酶原與SOM的關系尚不清楚。通過系統(tǒng)的抗反流治療，SOM患者的耳部臨床癥狀有明顯改善[22]。

馮曉華等[23]發(fā)現(xiàn)，乳突氣化不良患者難治性SOM發(fā)生率是乳突氣化良好患者的4.164倍，認為乳突氣化不良可能是難治性SOM的危險因素。

綜上所述，目前ET阻塞及功能障礙、感染以及免疫反應在SOM發(fā)病中的作用已得到證實，其作用機制還在深入研究中。近年來，對于分子及基因?qū)用娴牟∫驅(qū)W研究取得了快速發(fā)展。SOM的病因及發(fā)病機制復雜多樣，且常常多病因致病，只有更深入地研究各個因素間的相互關系，才能提出更有效的治療方案。

[1]Cunsolo E，Marchioni D，Leo G，et al.Functional anatomy of the Eustachian tube[J].Int J Immunopathol Pharmacol，2010，23（1 Suppl）：4-7.

[2]Huang Q，Zhang Z，Zheng Y，et al.Hypoxia-inducible factor and vascular endothelial growth factor pathway for the study of hypoxia in a new model of otitis media with effusion[J].Audiol Neurootol，2012，17（6）：349-356.

[3]林杰，牟忠林，況光儀，等.鼻源性分泌性中耳炎的診斷及治療[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2011，25（7）：301-302.

[4]田佳新，王軍，王榮新.兒童分泌性中耳炎病因與咽鼓管圓枕形態(tài)的相關性[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科，2013，20（12）：645-646.

[5]薛英，彭濤.鼻咽癌放療對耳損傷的臨床觀察[J].武漢大學學報：醫(yī)學版，2012，33（5）：720-722.

[6]Kanai R，Kaneko K.Negative middle ear pressure and otitis media with effusion after surgery under general anesthesia[J].Acta Otolaryngol，2012，132（10）：1049-1053.

[7]Daniel M，Imtiaz-Umer S，F(xiàn)ergie N，et al.Bacterial involvement in otitis media with effusion[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2012，76（10）：1416-1422.

[8]Saafan ME，Ibrahim WS，Tomoum MO.Role of adenoid biofilm in chronic otitis media with effusion in children[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2013，270（9）：2417-2425.

[9]Emaneini M，Gharibpour F，Khoramrooz SS，et al.Genetic similarity between adenoid tissue and middle ear fluid isolates of Streptococcus pneumoniae，Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis from Iranian children with otitis media with effusion[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2013，77（11）：1841-1845.

[10]Bai X，Wang D，F(xiàn)an Z，et al.Helicobacter pylori may cause otitis media with effusion：a pilot study[J].B-ENT，2012，8（4）：261-264.

[11]Aycicek A，etinkaya Z，Kiyici H，et al.Can Helicobacter pylori cause inflammation in the middle ear?[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2012，76（8）：1087-1090.

[12]Murakami A，Tutumi T，Watanabe K.Middle ear effusion and fungi[J].Ann Otol Rhinol Laryngol，2012，121（9）：609-614.

[13]Martines F，Martines E，Sciacca V，et al.Otitis media with effusion with or without atopy：audiological findings on primary schoolchildren[J].Am J Otolaryngol，2011，32（6）：601-606.

[14]Grossman J.One airway，one disease[J].Chest，1997，111（2）：11-16.

[15]Smirnova MG，Birchall JP，Pearson JP.Evidence of T-helper cell 2 cytokine regulation of chronic otitis media with effusion[J].Acta Otolaryngol，2005，125（10）：1043-1050.

[16]趙守琴，劉華，韓德民，等.變應原誘發(fā)大鼠滲出性中耳炎中耳核因子κB的表達[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2008，22（16）：751-755.

[17]付發(fā)祥，宋蕾.變態(tài)反應在分泌性中耳炎中的作用[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2011，8（5）：182-184.

[18]Hafrén L，Kentala E，J?rvinen TM，et al.Genetic background and the risk of otitis media[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2012，76（1）：41-44.

[19]Sale MM，Chen WM，Weeks DE，et al.Evaluation of 15 functional candidate genes for association with chronic otitis media with effusion and/or recurrent otitis media（COME/ROM）[J].PLoS One，2011，6（8）：e22297.

[20]MacArthur CJ，Wilmot B，Wang L，et al.Genetic susceptibility to chronic otitis media with effusion：candidate gene single nucleotide polymorphisms[J].Laryngoscope，2014，124（5）：1229-1235.

[21]Miura MS，Mascaro M，Rosenfeld RM.Association between otitis media and gastroesophageal reflux：a systematic review[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2012，146（3）：345-352.

[22]McCoul ED，Goldstein NA，Koliskor B，et al.A prospective study of the effect of gastroesophageal reflux disease treatment on children with otitis media[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2011，137（1）：35-41.

[23]馮曉華，龍孝斌，汪建，等.難治性分泌性中耳炎危險因素分析[J].聽力學及言語疾病雜志，2013，21（5）：486-489.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.024

:A

:1009-5519（2015）05-0705-03

2014-10-17）

何騰（1988-），男，浙江臺州人，在讀碩士研究生，主要從事耳鼻咽喉頭頸外科學方向研究；E-mail：673629435@qq.com。