羅甜 綜述,譚鋼 審校
(南華大學(xué)第一臨床學(xué)院,湖南衡陽421001)
Notch信號(hào)通路調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖與分化的研究現(xiàn)狀
羅甜 綜述,譚鋼 審校
(南華大學(xué)第一臨床學(xué)院,湖南衡陽421001)
內(nèi)皮細(xì)胞;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子類;Notch信號(hào)通路;綜述
Notch是一類進(jìn)化上高度保守的跨膜蛋白家族,廣泛表達(dá)于各類細(xì)胞表面。Notch基因由Thomas Hunt Morgan首次在果蠅中發(fā)現(xiàn)并命名。Notch信號(hào)通路通過經(jīng)典途徑或其他途徑被激活后,引發(fā)一系列分子反應(yīng),調(diào)控細(xì)胞的表型、增殖、分化、遷移及凋亡。目前對(duì)Notch的研究涉及神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、心瓣膜及血管的形成、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展及人工組織工程等多個(gè)領(lǐng)域。血管組織工程及角膜組織工程是近期人工組織工程研究的熱點(diǎn)。相應(yīng)的血管內(nèi)皮及角膜內(nèi)皮細(xì)胞系的構(gòu)建是上述人工組織工程的關(guān)鍵?,F(xiàn)就Notch信號(hào)通路調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖與分化的研究現(xiàn)狀作一綜述。
Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑在進(jìn)化上是十分保守的,對(duì)胚胎發(fā)育至關(guān)重要。其通過短距離通訊調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)和干細(xì)胞的維持。此外,Notch信號(hào)途徑參與了許多生理和病理過程。異常Notch信號(hào)可以在不同的器官,如乳腺、腸和皮膚誘發(fā)腫瘤[1]。
在高等脊椎動(dòng)物中,Notch的同系物已被鑒定,包括Notch1到Notch4(通常稱為Notch受體)。Notch1和Notch2彼此具有最高的同源性,而Notch3的和Notch4較Notch1和Notch2具有略微發(fā)散結(jié)構(gòu)。Notch的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是已知的轉(zhuǎn)錄激活因子,常常被稱為活化的Notch。Notch受體對(duì)應(yīng)多種配體(Jagged1/Serrate1、Jagged2/ Serrate2、Delta1、Delta3和Delta4)。Delta1、Jagged1和Jagged2已被證實(shí)為Notch1、Notch2和Notch3的配體。普遍認(rèn)為Jagged和Delta作為跨膜蛋白與表達(dá)于相鄰細(xì)胞表面的Notch受體相互作用[2]。
Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)控多種細(xì)胞活動(dòng),包括分化、增殖、凋亡、細(xì)胞間黏附和遷移,甚至包括介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用。典型Notch途徑涉及細(xì)胞表面的Notch分子,其依次扮演一個(gè)受體和轉(zhuǎn)錄因子的角色。與相鄰細(xì)胞的配體結(jié)合啟動(dòng)Notch受體一系列的蛋白水解反應(yīng),Notch受體經(jīng)配體依賴性細(xì)胞外裂解,釋放胞外結(jié)構(gòu)域,留下一端連于細(xì)胞內(nèi)表面的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。隨后胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由γ-secretase裂解,引起活化的Notch(Notch ICD或NICD)釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。該過程可被γ-secretase抑制劑γ-分泌酶抑制劑(DAPT)阻斷。NICD轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,在那里與DNA結(jié)合蛋白CBF1(在哺乳動(dòng)物中也被稱為RBPJk)交互作用并結(jié)合成的活化態(tài)的復(fù)合物,從而抑制或共激活各種譜系特異性基因的表達(dá)。該NICD/CBF1激活復(fù)合物中包括共激活因子Mastermind(在哺乳動(dòng)物中被稱為MAML),是Notch靶基因轉(zhuǎn)錄的起始物[3]。Notch靶基因包括HES家族基因和HES相關(guān)基因Hesr1和Hesr2(也稱為Hey/Herp基因),其編碼的bHLH轉(zhuǎn)錄因子有促進(jìn)祖細(xì)胞存活和抑制分化的作用[4]。在大多數(shù)生理和病理情況下,Notch信號(hào)的表達(dá)結(jié)果取決于量化參數(shù)。Notch靶基因的激活水平與信號(hào)的“強(qiáng)度”和相鄰細(xì)胞表面Notch受體-配體相互作用的動(dòng)態(tài)變化密切相關(guān)。最新的基因和基因組的方法顯示的Notch信號(hào)可以通過大量基因的衰減和上述典型途徑被集成在一個(gè)復(fù)雜的基因電路中集中輸出[5]。Notch靶基因可被其他非典型的Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié),例如NICD,CSL,甚至Notch受體本身,具體而言,即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGFA)/VEGFR-2途徑和Notch靶基因的獨(dú)立活化[6]。Notch信號(hào)通路既可以通過簡(jiǎn)單的典型途徑激活,又有能力通過與其他途徑的結(jié)合激活。因此,Notch信號(hào)通路中靶基因的表達(dá)及該途徑中的其他步驟都應(yīng)該被詳細(xì)研究以便全面地認(rèn)識(shí)Notch依賴性機(jī)制。
血管主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(SMC)及細(xì)胞外基質(zhì)組成。血管的生成是指未分化的前體細(xì)胞在原位分化為內(nèi)皮細(xì)胞,再組裝成無功能的血管迷路,原始血管網(wǎng)生長(zhǎng)和重塑形成有正確結(jié)構(gòu)血管網(wǎng)的過程[7]。
VEGF或VEGF-A強(qiáng)烈地促進(jìn)血管生成,是血管發(fā)育不可或缺的元素。其結(jié)合了酪氨酸激酶受體VEGFR-1(Flt1)和VEGFR-2(Flk1),后者是在內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)的初級(jí)受體[8-9]。VEGFR-1結(jié)合的VEGF-A的能力比VEGFR-2強(qiáng),且VEGFR-1酪氨酸激酶很容易被激活,這使得活化的VEGFR-1以及其可溶形式sVEGFR-1成為內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的誘導(dǎo)劑,調(diào)節(jié)VEGFR-2的活化和血管芽的形成[10]。VEGFR-2全程參與了內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF-A的反應(yīng),即調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生理狀態(tài):增殖、遷移和血管形成。
VEGFR-3是VEGFR家族的第3個(gè)成員,僅在淋巴血管網(wǎng)形成過程中表達(dá)。該受體可被VEGF-C和VEGF-D激活。VEGF-C還可結(jié)合VEGFR-2使其蛋白水解,導(dǎo)致VEGFR-2/VEGFR-3的異二聚體的形成和活化[11-12]。但VEGF-C對(duì)VEGFR-3的親和力最強(qiáng)。VEGFR-3也調(diào)節(jié)血管生成,其缺失的小鼠原始血管叢形成過程中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的動(dòng)脈-靜脈重塑缺陷導(dǎo)致小鼠死亡[13]。VEGF-C/ VEGFR-3被公認(rèn)在淋巴血管網(wǎng)形成中的作用。VEGFC雙等位基因缺失的小鼠因淋巴血管無法形成在胚胎期即死亡。VEGFC雜合子的小鼠可順利長(zhǎng)到成年,伴隨有淋巴管發(fā)育不全導(dǎo)致的淋巴水腫,但血管壁無明顯的缺陷[14-15]。
Notch信號(hào)通路不僅在細(xì)胞的分化、增殖、凋亡及免疫應(yīng)答中發(fā)揮廣泛作用,也是血管新生的重要調(diào)控因素,并且通過調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能參與免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)等。Notch-1和Notch-4受體以及JAG-1、DLL-1、和Delta樣配體4(DLL-4)均在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。只有受體與相應(yīng)的配體相互作用才能保證內(nèi)皮細(xì)胞系的正常形態(tài)和功能,例如DLL-4/Notch-1信號(hào)傳導(dǎo)途徑中,Notch-1或DLL-4任何一方的缺失都將導(dǎo)致嚴(yán)重的血管缺陷和胚胎死亡[16]。血管前端Notch信號(hào)正向感應(yīng)的降低有利于內(nèi)皮細(xì)胞保持對(duì)VEGF刺激的回應(yīng),也有利于維持末梢細(xì)胞的分裂活性及血管壁的延伸[15,17]。血管網(wǎng)各分叉處存在另一個(gè)Notch靶點(diǎn),即Nrarp蛋白,該蛋白能拮抗Notch信號(hào)并在此作用點(diǎn)形成血管分支。Notch和VEGFR-1的上調(diào)會(huì)抑制Nrarp的表達(dá),Nrarp的沉默將直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖減弱,從而使血管形成受阻,血管網(wǎng)密度降低。對(duì)已形成的血管也造成了致命打擊,血管網(wǎng)中可見到不完整的血管腔及原始血管[18]。
抗血管生成的DLL-4和促血管生成的Jagged-1共同調(diào)節(jié)Notch的激活,而Notch的激活水平將決定下一步是走VEGF/VEGFR途徑還是其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。所有這些通路的協(xié)同作用是脈管系統(tǒng)形成正確構(gòu)型及保持穩(wěn)定性的必要條件[19]。
隨后關(guān)于血管芽中Notch-VEGFR-2相互作用的研究顯示,在無VEGF-A/VEGFR-2信號(hào)表達(dá)的內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到了高度表達(dá)的DLL-4,表明此時(shí)的內(nèi)皮細(xì)胞中也無Notch信號(hào)[18,20]。Notch信號(hào)調(diào)節(jié)并決定內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF-A的響應(yīng)水平,以及VEGFR-2、VEGFR-3在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。特異性缺失Notch和RBPJk的內(nèi)皮細(xì)胞,強(qiáng)烈上調(diào)VEGFR-3蛋白,而不改變VEGFR-2的表達(dá)。該觀察證明,Notch能有效地抑制VEGFR-3的信號(hào)表達(dá)[21]。
血管的形成并不是一個(gè)持續(xù)的過程,最近有報(bào)告顯示,斑馬魚的孵化過程中晝夜節(jié)律控制著血管生成。晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器Bmal1直接作用于VEGF基因的啟動(dòng)子區(qū)域引起VEGF-A的高度表達(dá)[19,20,22]。這些數(shù)據(jù)印證了之前的報(bào)告,在小鼠的腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到了VEGF-A的晝夜表達(dá)[19]。有趣的是,Notch信號(hào)也被這樣一種晝夜節(jié)律模式調(diào)節(jié),受Notch和FGF/MAPK通路調(diào)節(jié)的基因HES7是這種生物鐘的重要組成部分[22]。在血管生成的節(jié)律性調(diào)控中是否存在Notch-VEGF-A的相互作用,目前鮮有相關(guān)報(bào)道。
上述報(bào)告的研究結(jié)果顯示,血管的正常生長(zhǎng)需要VEGFR-2、VEGFR-3和Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑之間的相互作用。Notch調(diào)節(jié)VEGFR-2和VEGFR-3與血管生成的相關(guān)性。此外,VEGFR-2和Notch既能單獨(dú)調(diào)節(jié)VEGFR-3的表達(dá),也能相互協(xié)同調(diào)節(jié)。VEGFR-3能在低活性的Notch信號(hào),甚至在沒有VEGF配體和VEGFR-2信號(hào)的情況下調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外,VEGFR-3可通過增強(qiáng)Notch信號(hào)介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞源性VEGF-C的活化,在血管融合點(diǎn)促進(jìn)細(xì)胞間的穩(wěn)定性。因此,VEGFR-3似乎具有促進(jìn)和抑制血管生成的雙重功能。這些發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)作者去研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞中不同程度的Notch活性所激活的不同信號(hào)通路。體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞組織及細(xì)胞相容性高,具有一定的生長(zhǎng)性,如能有效地應(yīng)用于臨床將有望解決有限的血管來源問題。
角膜內(nèi)皮由單層均勻大小的六角形細(xì)胞通過緊密連接形成。角膜內(nèi)皮細(xì)胞完整地緊密連接和正常的細(xì)胞密度是維持角膜透明性及視覺的關(guān)鍵。由于缺乏有絲分裂刺激因子、細(xì)胞接觸抑制及房水中存在的抗促有絲分裂因子,成人角膜內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)是無有絲分裂活性的。當(dāng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷后,附近正常CEC擴(kuò)大和遷移以填補(bǔ)因損傷造成的空缺,還有證據(jù)表明,CEC經(jīng)過化學(xué)、機(jī)械或其他因素造成的損傷后可發(fā)生內(nèi)皮間質(zhì)化(EnMT),體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞也存在這種情況[23]。在此過程中,靜止的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)促分裂因子的刺激產(chǎn)生了反應(yīng)。這種變化包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征的改變以及與α-平滑肌動(dòng)蛋白(α-SMA)表達(dá)增加相關(guān)的膠原產(chǎn)生,最終形成肌成纖維細(xì)胞。此外,N-鈣粘蛋白表達(dá)的下調(diào),伴隨著Ⅳ型膠原基底膜向Ⅰ型膠原纖維膜的轉(zhuǎn)換,從而產(chǎn)生不正常的纖維狀細(xì)胞外基質(zhì)[24]。
體外培養(yǎng)的原代大鼠角膜內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到Notch相關(guān)的Jag-1、Jag-2、Notch-1、Notch-2、HES-1的mRNA的顯著表達(dá),上述所有基因,特別是Jag-2在第3代至第5代角膜內(nèi)皮細(xì)胞中仍保持較高水平[24]。α-SMA及同步出現(xiàn)HES-1的表達(dá)是EnMT進(jìn)行的一個(gè)標(biāo)志,表明EnMT和Notch信號(hào)通路激活之間存在關(guān)聯(lián)。加入Notch信號(hào)抑制劑DAPT后,Jag-1、Jag-2、Notch-1、Notch-2、HES-1及α-SMA的表達(dá)顯著下調(diào),而Cx43、ZO-1及N-cadherin表達(dá)增加。形態(tài)學(xué)上則表現(xiàn)為加入DAPT的培養(yǎng)基中角膜內(nèi)皮細(xì)胞大部分保持著最初的均勻六邊形形態(tài),而未加DAPT的培養(yǎng)基中的角膜內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和體積均發(fā)生改變[25]。已有研究證實(shí),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)信號(hào)通路的活化能介導(dǎo)兔子角膜的EnMT,同樣的現(xiàn)象也在大鼠角膜中被證實(shí),經(jīng)TGF-β1/β2/β3處理的角膜內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)出偽足并被拉長(zhǎng),許多細(xì)胞喪失了縫隙連接。相反,在同時(shí)加入TGF-β及DAPT的培養(yǎng)基中內(nèi)皮細(xì)胞仍維持著原代形態(tài)[26]。DAPT幾乎完全阻斷了TGF-β誘導(dǎo)的EnMT,證明Notch信號(hào)通路位于TGF-β信號(hào)的下游。傳代的內(nèi)皮細(xì)胞通常比原代細(xì)胞顯示出更高的增殖和遷移活性。研究發(fā)現(xiàn),DAPT應(yīng)用降低了CEC的增殖率,并輕微抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。有研究顯示,冷凍損傷的角膜局部應(yīng)用DAPT后顯著減少角膜水腫,提高透明度[25,27]。這種結(jié)果可能是因?yàn)镈APT抑制了EnMT,從而保存了CEC較高的密度,促進(jìn)了角膜內(nèi)皮功能的恢復(fù),這種現(xiàn)象有利于保護(hù)基質(zhì)免于水腫混濁。
在其他細(xì)胞類型研究中所發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)和TGF-β相互作用引發(fā)多種反應(yīng)。例如,TGF-β1誘導(dǎo)的Notch信號(hào)激活原代大鼠腹膜間皮細(xì)胞,DAPT抑制這種活化,通過抑制EnMT防止腹膜纖維化,TGF-β信號(hào)的激活還可以上調(diào)生肌細(xì)胞中HES-1的表達(dá)。被TGF-β激活的Notch也能活化和增強(qiáng)R-Smad蛋白的表達(dá)。這些途徑調(diào)控心臟內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化。TGF-β和Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑協(xié)同調(diào)節(jié)以誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞、腎小管和皮膚表皮的間充質(zhì)化[28-30]。TGF-β和Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑的串?dāng)_對(duì)EnMT控制也有一定作用。同樣,在胚胎心臟發(fā)育過程中,Notch信號(hào)促進(jìn)TGF-β介導(dǎo)的EnMT,引起心臟瓣膜原基的細(xì)胞化[31]。
DAPT能抑制大鼠角膜內(nèi)皮損傷修復(fù)過程中的纖維化,為人角膜內(nèi)皮纖維化癥的治療提供了新靶點(diǎn)。也為治療EnMT相關(guān)的纖維化疾病指明了新方向。其他的研究正在計(jì)劃評(píng)估Notch抑制劑對(duì)人工內(nèi)皮組織工程的益處。體外培養(yǎng)角膜組織的可用性可能通過抑制Notch信號(hào),減少CEC的EnMT而增加。該方法也可以用于減少創(chuàng)傷眼角膜后纖維膜的形成。由于可供移植的角膜組織全球性短缺,上述結(jié)果具有潛在的臨床意義。
[1]Han J,Hendzel MJ,Allalunis-Turner J.Notch signaling as a therapeutic target for breast cancer treatment?[J].Breast Cancer Res,2012,13(3):210.
[2]D′Souza B,Meloty-Kapella L,Weinmaster G.Canonical and non-canonical Notch ligands[J].Curr Top Dev Biol,2010,92:73-129.
[3]Palermo R,Checquolo S,Bellavia D,et al.The molecular basis of notch signaling regulation:a complex simplicity[J].Curr Mol Med,2014,14(1):34-44.
[4]Kokubo H,Miyagawa-Tomita S,Nakazawa M,et al.Mouse hesr1 and hesr2 genes are redundantly required to mediate Notch signaling in the developing cardiovascular system[J].Dev Biol,2005,278(2):301-309.
[5]Bray S,Bernard F.Notch targets and their regulation[J].Curr Top Dev Biol,2010,92:253-275.
[6]Heitzler P.Biodiversity and noncanonical Notch signaling[J].Curr Top Dev Biol,2010,92:457-481.
[7]Petsche Connell J,Camci-Unal G,Khademhosseini A,et al.Amniotic fluidderived stem cells for cardiovascular tissue engineering applications[J]. Tissue Eng Part B Rev,2013,19(4):368-379.
[8]Greenberg DA,Jin K.Vascular endothelial growth factors(VEGFs)and stroke[J].Cell Mol Life Sci,2013,70(10):1753-1761.
[9]Liang X,Xu F,Li X,et al.VEGF signal system:The application of antiangiogenesis[J].Curr Med Chem.,2014,21(7):894-910.
[10]del Toro R,Prahst C,Mathivet T,et al.Identification and functional analysis of endothelial tip cell-enriched genes[J].Blood,2010,116(19):4025-4033.
[11]Benedito R,Rocha SF,Woeste M,et al.Notch-dependent VEGFR3 upregulation allows angiogenesis without VEGF/VEGFR2 signalling[J].Nature,2012,484(7392):110-114.
[12]Tammela T,Zarkada G,Nurmi H,et al.VEGFR-3 controls tip to stalk conversion at vessel fusion sites by reinforcing Notch signalling[J].Nat Cell Biol,2011,13(10):1202-1213.
[13]Majeti BK,Lee JH,Simmons BH,et al.VEGF is an important mediator of tumor angiogenesis in malignant lesions in a genetically engineered mouse model of lung adenocarcinoma[J].BMC Cancer,2013,13:213.
[14]Koch S,Claesson-Welsh L.Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors[J].Cold Spring Harbor Perspect Med,2012,2(7):a006502.
[15]Jakobsson L,F(xiàn)ranco CA,Bentley K,et al.Endothelial cells dynamically compete for the tip cell position during angiogenic sprouting[J].Nat Cell Biol,2010,12(10):943-953.
[16]Benedito R,Hellstrom M.Notch as a hub for signaling in angiogenesis[J]. Exp Cell Res,2013,319(9):1281-1288.
[17]Hernandez SL,Banerjee D,Garcia A,et al.Notch and VEGF pathways play distinct but complementary roles in tumor angiogenesis[J].Vascular Cell,2013,5(1):17.
[18]Imoukhuede PI,Dokun Ayotunde O,Annex Brian H,et al.Endothelial cell-by-cell profiling reveals temporal dynamics of VEGFR1 and VEGFR2 membrane-localization following murine hindlimb ischemia[J].AJP:Heart and Circulatory-Physiology,2013,304(8):H1085-1093.
[19]Zhang J,Ye J,Ma D,et al.Cross-talk between leukemic and endothelial cells promotes angiogenesis by VEGF activation of the Notch/Dll4 pathway[J].Carcinogenesis,2013,34(3):667-677.
[20]Saravanakumar M,Devaraj H.Notch signaling in cardiovasculogenesis:insight into their role in early cardiovascular development[J].Mol Biol Rep,2013,40(5):3537-3547.
[21]Benedito R,Rocha SF,Woeste M,et al.Notch-dependent VEGFR3 upregulation allows angiogenesis without VEGF-VEGFR2 signalling[J].Nature,2012,484(7392):110-114.
[22]Chesebro JE,Pueyo JI,Couso JP.Interplay between a Wnt-dependent organizer and the Notch segmentation clock regulates posterior development in periplaneta Americana[J].Biol Open,2013,2(2):227-237.
[23]Hassell JR,Birk DE.The molecular basis of corneal transparency[J].Exp Eye Res,2010,91(3):326-335.
[24]Cheng Li,F(xiàn)ei Dong,Yanni Jia,et al.Notch signal regulates corneal endothelial-to-mesenchymal transition[J].The American Journal of Pathology, 2013,183(3):786-795.
[25]Zhu F,Li T,Qiu F,et al.Preventive effect of Notch signaling inhibition by a gamma-secretase inhibitor on peritoneal dialysis fluid-inducedperitoneal fibrosis in rats[J].Am J Pathol,2010,176(2):650-659.
[26]van Meeteren LA,ten Dijke P.Regulation of endothelial cell plasticity by TGF-beta[J].Cell Tissue Res,2012,347(1):177-186.
[27]Saika S,Yamanaka O,Okada Y,et al.TGF beta in fibroproliferative diseases in the eye[J].Front Biosci(Schol Ed),2009(1):376-390.
[28]Jakobiec FA,Bhat P.Retrocorneal membranes:a comparative immunohistochemical analysis of keratocytic,endothelial,and epithelial origins[J]. Am J Ophthalmol,2010,150(2):230-242.
[29]Nyhan KC,F(xiàn)aherty N,Murray G,et al.Jagged/Notch signalling is required for a subset of TGFbeta1 responses in human kidney epithelial cells[J]. Biochim Biophys Acta,2010,1803(12):1386-1395.
[30]Aoyagi-Ikeda K,Maeno T,Matsui H,et al.Notch induces myofibroblast differentiation of alveolar epithelial cells via transforming growth factor-{beta}-Smad3 pathway[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2011,45:136-144.
[31]Louvi A,Artavanis-Tsakonas S.Notch and disease:a growing field[J].Semin Cell Dev Biol,2012,23(4):473-480.
10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.023
:A
:1009-5519(2015)05-0702-04
2014-09-19)
羅甜(1989-),女,湖南常德人,在讀碩士研究生,主要從事眼科臨床工作;E-mail:413456890@qq.com。