盛靈通 孔建龍 秦健 管其君

浙江華陽藥業(yè)有限公司，浙江杭州 310053

GLP-1及其類似物治療糖尿病的研究進(jìn)展

盛靈通 孔建龍 秦健 管其君

浙江華陽藥業(yè)有限公司，浙江杭州 310053

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸源性激素，具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，改善胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖并抑制其凋亡、延緩胃排空以及保護(hù)心血管等重要作用。天然的GLP-1在體內(nèi)被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，因此很難在臨床中直接應(yīng)用。GLP-1類似物可以抵抗DPP-4的降解，增強(qiáng)與GLP-1受體的結(jié)合，有效延長作用時(shí)間，具有很好地應(yīng)用前景。該文就GLP-1及其類似物的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、潛在風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)等最新研究進(jìn)展作一綜述。

胰高血糖素樣肽-1；GLP-1類似物；糖尿?。慌R床應(yīng)用

糖尿病是一種由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用引起的代謝紊亂綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2007年全球大約有2.5億糖尿病患者，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到3.8億[1]。在傳統(tǒng)的治療方式中，大都是針對性地調(diào)控血糖水平，而對B細(xì)胞功能、低血糖、體重和心血管危險(xiǎn)因素等方面并沒有明顯的改善作用。

研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）及其類似物不僅可以刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌進(jìn)而降低血糖，還具有保護(hù)胰島B細(xì)胞功能、減緩B細(xì)胞凋亡并促進(jìn)其再生的作用。同時(shí)，在減輕體重、降低心血管危險(xiǎn)因素等方面也有著其獨(dú)特的優(yōu)勢[2]。該文主要就GLP-1及其類似物的臨床應(yīng)用特點(diǎn)和最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 GLP-1的生成與代謝

GLP-1是一種含有30個(gè)氨基酸的肽類激素，是腸源性激素的一種[3]。在餐后食物刺激下，GLP-1主要由回腸與結(jié)腸的L細(xì)胞合成、分泌并釋放入血。其刺激胰島素分泌等作用具有葡萄糖濃度依賴性[4]。天然GLP-1在體內(nèi)很快被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)降解，半衰期僅有2 min[5]。降解生成的片段GLP-9～36是GLP-1受體的拮抗劑，使得GLP-1與其受體的親和力降至原來的1%，即使再補(bǔ)充GLP-1，也無法發(fā)揮正常的生理作用。正常生理下，GLP-1在體內(nèi)主要由腎臟排泄，腎外組織起到協(xié)助清除的作用。

2 GLP-1的生理作用

2.1 促進(jìn)胰島素的合成

GLP-1可在基因轉(zhuǎn)錄水平對胰島素的合成進(jìn)行調(diào)控，增加其合成量。GLP-1主要通過cAMP和PKA依賴的信號(hào)通路發(fā)揮作用，通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，進(jìn)而增加胰島素基因的表達(dá)[6]。

2.2 保護(hù)胰島β細(xì)胞

GLP-1具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖和改善胰島β細(xì)胞功能的作用。研究提示，激活的GLP-1受體信號(hào)傳導(dǎo)通路對胰島β細(xì)胞的再生有一定的影響，可刺激胰島β細(xì)胞增殖，并抑制β細(xì)胞凋亡[7]。

2.3 抑制胰高血糖素的分泌

GLP-1具有抑制胰高血糖素分泌的作用。GLP-1可直接作用于胰島α細(xì)胞，抑制其合成并分泌胰高血糖素?；蛘唛g接地促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，胰島素再以旁分泌的方式抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素[8]。

2.4 抑制食欲,適當(dāng)減重

研究表明，適當(dāng)?shù)販p輕體重有助于糖尿病患者對血糖的控制。GLP-1對患者體重的控制作用主要體現(xiàn)在延緩胃排空，增加飽脹感，抑制食欲，減少能量攝入等方面。其機(jī)制可能是通過激活與食欲調(diào)節(jié)密切相關(guān)的下丘腦室旁核、垂體等處的特異性受體而產(chǎn)生[9]。

2.5 心血管保護(hù)作用

GLP-1具有獨(dú)特的心血管保護(hù)作用。研究表明，GLP-1能夠提高心肌的正性肌力、促進(jìn)心肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取、降低缺血再灌注損傷的危害以及舒張血管的作用[10]。一項(xiàng)對伴有慢性心力衰竭的糖尿病患者的藥物試驗(yàn)顯示，利用GLP-1連續(xù)治療5周后可顯著改善患者的左室射血分?jǐn)?shù)[11]。

3 GLP-1及其類似物的臨床應(yīng)用

在體內(nèi)，GLP-1會(huì)迅速被DPP-4滅活，其半衰期不足2 min。這使得難以通過外源性補(bǔ)充生理GLP-1的方式來維持GLP-1受體的激動(dòng)效應(yīng)。因此，尋找能夠長時(shí)間作用于機(jī)體的GLP-1類似物成為了研究的焦點(diǎn)。目前，主要有兩大類GLP-1類似物用于糖尿病的治療：①GLP-1的替代品；②DPP-4抑制劑[12]。其中GLP-1的替代品包括對天然的GLP-1進(jìn)行加工修飾和新型GLP-1受體激動(dòng)劑兩類。

3.1 利拉魯肽（liraglutide）

利拉魯肽是在GLP-1的第26位賴氨酸殘基上加上一個(gè)l6碳的?；?，并以精氨酸取代GLP-1的第34位賴氨酸后形成的一種GLP-1類似物，與天然GLP-1具有97%的同源性。在血漿中與白蛋白形成非共價(jià)結(jié)合，釋放緩慢，從而能拮抗DPP-4的降解作用。由于利拉魯肽降低血糖的作用是葡萄糖濃度依賴性的，長期應(yīng)用利拉魯肽的低血糖發(fā)生率很低。利拉魯肽能有效減少低血糖發(fā)生率、減輕患者體重、改善心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)能夠改善胰島β細(xì)胞功能[13]。

3.2 艾塞那肽(exenatide)

艾塞那肽是從希拉巨蜥唾液中分離得到的一種含有39個(gè)氨基酸的多肽，與哺乳動(dòng)物GLP-1的氨基酸序列53%同源。艾塞那肽能夠抵抗DPP-4的降解，具有較長的半衰期。2次/d給藥可起到很好的降糖、降體重以及保護(hù)胰島β細(xì)胞、保護(hù)心血管等作用[14]。艾塞那肽的主要不良反應(yīng)為輕到中度的惡心，多出現(xiàn)在用藥早期，隨時(shí)間的推移，其嚴(yán)重程度均隨之下降[15]。

3.3 長效化GLP-1類似物

將GLP-1及其類似物與體內(nèi)蛋白結(jié)合或與高分子材料結(jié)合，也可得到長效化的GLP-1類似物，通常選用的有免疫球蛋白和血清白蛋白。清蛋-GLP-1重組蛋白(Albugon和CJC-1131)具有類似于GLP-1的降血糖作用和其他多種良好的生物學(xué)特性，同時(shí)具有半衰期較天然GLP-1明顯延長的優(yōu)點(diǎn)。

4 展望

GLP-1類似物具有相當(dāng)優(yōu)越的耐受性和有效性，同時(shí)具有減少體重、增強(qiáng)β細(xì)胞功能、降低心血管危險(xiǎn)因素等諸多益處。無論是單一療法還是聯(lián)合其他藥物，均有較好地降低血糖的療效。GLP-1及其類似物的相關(guān)制劑為糖尿病治療提供了新途徑、新手段，帶來了新的希望。

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R587.1

A

1672-4062（2015）01（b）－0022-02

2014-10-09）

盛靈通（1981.7-），男，安徽安慶人，本科，研究方向：生物藥質(zhì)量研究，工程師。