宋俊紅，姜美君，陳 洋，余宏偉，姜國(guó)輝，張 磊，董硯虎

1.濰坊醫(yī)學(xué)院（濰坊 261053）；2.青島內(nèi)分泌糖尿病醫(yī)院（青島 266000）

近年來(lái)，胰高血糖素對(duì)2型糖尿病發(fā)病的影響逐漸引起醫(yī)學(xué)研究者的廣泛關(guān)注，目前認(rèn)為，糖尿病發(fā)病是由于胰島素與胰高血糖素共同作用的結(jié)果。代謝綜合征（MS）的發(fā)病機(jī)制主要是以胰島素抵抗為核心，關(guān)于胰高血糖素與MS的相關(guān)性研究較少，本研究通過(guò)檢測(cè)MS的相關(guān)指標(biāo)，研究不同胰高血糖素水平與MS的相關(guān)性，為臨床胰高血糖素的評(píng)估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年5－12月于青島市內(nèi)分泌糖尿病醫(yī)院就診的2型糖尿病患者、糖調(diào)節(jié)異?；颊呒把钦５慕】刁w檢者共176例，其中，男84例，女92例，年齡（53.71±11.53）歲。糖尿病及糖調(diào)節(jié)異常診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年關(guān)于糖尿病的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，并排除1型糖尿?。═1DM）、妊娠糖尿?。℅DM）、其他特殊類型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒（DKA）等糖尿病急性并發(fā)癥、合并嚴(yán)重心肝腎等器官功能不全者、嚴(yán)重慢性疾病尤其是內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 人體測(cè)量學(xué)指標(biāo) 由專業(yè)人員檢測(cè)受試者的身高、體質(zhì)量，按體質(zhì)量（kg）/身高（m2）計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），測(cè)量靜息狀態(tài)下血壓水平。

1.2.2 生化指標(biāo) 所有受試者空腹10h，次日清晨進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），檢測(cè)空腹和糖負(fù)荷后30、60、120min的血糖、胰高血糖素水平，胰高血糖素采用放射免疫法測(cè)定。同時(shí)，檢測(cè)空腹?fàn)顟B(tài)下甘油三脂（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL－C）和高密度脂蛋白（HDL－C）水平，按上四分位數(shù)P75將不同時(shí)點(diǎn)胰高血糖素水平分為低胰高血糖素組及高胰高血糖素組（胰高血糖素水平在上四分位數(shù)≥P75為高胰高血糖素組）。

1.2.3 MS診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)：即具備以下4項(xiàng)中的3項(xiàng)或全部者，即可診斷MS：1）超體質(zhì)量和（或）肥胖：BMI≥25.0kg/m2；2）高血糖：空腹血糖（FBG）≥6.1mmol/L 和（或）餐 后 2h 血 糖（2hPPG）≥7.8mmol/L，或已確診糖尿病并治療者；3）高血壓：收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥140/90mm Hg（1mm Hg＝0.133kPa），和（或）已確診高血壓并治療者；4）血脂紊亂：空腹 TG≥1.7mmol/L和（或）HDL－C＜0.9mmol/L（男）或＜1.0mmol/L（女）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，非正態(tài)分布以M（Q）描述，組間差異性檢驗(yàn)根據(jù)資料特征，選擇t檢驗(yàn)、方差分析、χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)、Spearman等級(jí)相關(guān)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組不同糖耐量人群空腹及糖負(fù)荷后胰高血糖素水平比較

各組內(nèi)人群各時(shí)點(diǎn)胰高血糖素水平之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝8.837，P＜0.001），組間胰高血糖素水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝6.614，P＝0.002）（表1）。

表1 不同糖耐量人群各時(shí)點(diǎn)胰高血糖素水平比較（±s，pg/mL）

表1 不同糖耐量人群各時(shí)點(diǎn)胰高血糖素水平比較（±s，pg/mL）

5±25.12糖耐量異常組 41 88.93±29.44 81.32±28.30 74.75±38.16 80.45±44.52糖尿病患組 89 99.69±35.39 101.83±40.21 97.00±35.03 84.30min 60min 120min血糖正常組 46 84.19±28.52 75.83±25.52 79.22±29.38 75.3組別例數(shù) 空腹70±30.29

2.2 各時(shí)點(diǎn)不同胰高血糖素水平總體趨勢(shì)

在OGTT中，將各時(shí)點(diǎn)胰高血糖素水平分別分為低胰高血糖素組及高胰高血糖素組，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，兩組組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)間胰高血糖素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝4.743，P＝0.005），胰高血糖素分泌高峰在空腹，隨時(shí)間延長(zhǎng)胰高血糖素水平逐漸下降（表2）。

表2 各時(shí)點(diǎn)不同胰高血糖素水平總體趨勢(shì)（±s，pg/mL）

表2 各時(shí)點(diǎn)不同胰高血糖素水平總體趨勢(shì)（±s，pg/mL）

30min 60min 120min低胰高血糖素組組別 空腹1.88±0.12 1.85±0.14 1.83±0.12 1.82±0.10高胰高血糖素組2.13±0.07 2.12±0.09 2.11±0.10 2.07±0.11

2.3 各時(shí)間點(diǎn)不同胰高血糖素水平下MS及各組分內(nèi)比較

空腹及糖負(fù)荷后30、60、120min，與低胰高血糖素組相比，高胰高血糖素組患者BMI水平明顯升高（t＝－3.791，P＜0.001；t＝－2.765，P＝0.007；t＝－2.840，P＝0.005；t＝－2.825，P＝0.005）。在空腹?fàn)顟B(tài)下，與低胰高血糖素組相比，高胰高血糖素組患者TG（Z＝－1.978，P＝0.048）及糖尿病患病率（χ2＝4.605，P＝0.032）明顯升高，而 HDL－C水平明顯降低（Z＝－2.293，P＝0.022）。糖負(fù)荷后30、60min高胰高血糖素組糖尿病患病率（χ2＝11.192，P＝0.001；χ2＝11.192，P＝0.001）明顯升高，而 HDL－C水平明顯降低（Z＝－3.305，P＝0.001；Z＝－3.001，P＝0.003）?？崭辜疤秦?fù)荷后30、60min，高胰高血糖素組MS患病率均明顯高于低胰高血糖素組（χ2＝12.494，P＜0.001；χ2＝15.127，P＜0.001；χ2＝10.112，P＝0.001）（表3）。

表3 各時(shí)間點(diǎn)兩組不同胰高血糖素水平下MS及各組分內(nèi)比較

2.4 不同時(shí)間點(diǎn)胰高血糖素水平與MS及各組分的相關(guān)性

對(duì)所有研究對(duì)象的MS指標(biāo)與胰高血糖水平進(jìn)行相關(guān)性分析，由散點(diǎn)圖顯示出胰高血糖素與BMI、HDL－C存在線性趨勢(shì)，與TG之間線性趨勢(shì)不明顯。Pearson相關(guān)分析表明，BMI在各個(gè)測(cè)定時(shí)間點(diǎn)，均與胰高血糖素水平呈正相關(guān)；空腹和糖負(fù)荷后30、60min狀態(tài)下，胰高血糖素與糖尿病呈正相關(guān)，而與HDL－C呈負(fù)相關(guān)，與TG未見(jiàn)相關(guān)性；糖負(fù)荷后30、60、120min，胰高血糖素與高血壓呈正相關(guān)。Spearman相關(guān)分析表明，空腹和糖負(fù)荷后30、60、120min各時(shí)點(diǎn)胰高血糖素與MS呈正相關(guān)（表4）。

表4 不同時(shí)間點(diǎn)胰高血糖素水平與MS及各組分的相關(guān)性

3 討論

近年來(lái)，越來(lái)越多研究顯示，糖尿病的發(fā)病過(guò)程與胰島β細(xì)胞分泌功能異常有關(guān)，同樣也與胰島α細(xì)胞分泌功能異常有關(guān)。糖尿病患者胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)受損可能是糖尿病發(fā)病的另一獨(dú)立因素［1］。本研究可以看出，不同糖耐量狀態(tài)下胰高血糖素水平存在差異性。有研究［2］顯示，2型糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)時(shí)，α細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性下降，這也是胰高血糖素增加的原因之一。Abdul－Ghani等［3］研究發(fā)現(xiàn)，隨著血糖濃度的增加，其對(duì)胰高血糖素分泌的抑制作用也逐漸減弱，表明了高血糖對(duì)α細(xì)胞的糖毒性，血糖水平輕度升高會(huì)抑制胰高血糖素分泌，而血糖水平明顯升高的糖尿病患者卻出現(xiàn)反常的高胰高血糖素血癥［4］。本試驗(yàn)結(jié)果與上述研究相同，隨著胰高血糖素水平的升高，糖尿病的患病率升高。研究［5］顯示，2型糖尿病時(shí)，高胰島素血癥與高胰高血糖素血癥可同時(shí)存在，胰島素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌，提示胰島α細(xì)胞存在胰島素抵抗。Jiang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，減輕體質(zhì)量不僅可以改善功能，同時(shí)可降低胰高血糖素水平；另有研究［7］顯示，肥胖患者經(jīng)過(guò)減肥后，胰島素敏感性增加的同時(shí)，胰高血糖素的水平也出現(xiàn)相應(yīng)下降。本研究也顯示，隨著B(niǎo)MI升高，胰高血糖素水平也逐漸升高，兩者之間存在正相關(guān)，表明胰島α細(xì)胞存在胰島素抵抗。

MS是以腹型肥胖胰島素抵抗、高血壓、脂代謝異常、糖耐量下降或2型糖尿病為主要特征的癥候群，胰島素抵抗是MS的發(fā)病核心機(jī)制，隨著對(duì)胰島素抵抗及胰島α細(xì)胞胰島素抵抗的認(rèn)識(shí)和胰高血糖素研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在MS發(fā)生中具有重要作用。本研究顯示，空腹及糖負(fù)荷后30、60、120min，與低胰高血糖素組相比，高胰高血糖素組患者BMI水平明顯升高，在空腹?fàn)顟B(tài)下，與低胰高血糖素組相比，高胰高血糖素組患者TG及糖尿病患病率升高（P＜0.05），而 HDL－C水平降低（P＜0.05）。糖負(fù)荷后30、60min高胰高血糖素組糖尿病患病率升高（P＜0.05），而 HDL－C 水平降低（P＜0.05）?？崭辜疤秦?fù)荷后30、60min，高胰高血糖素組MS患病率均顯著高于低胰高血糖素組（P＜0.05）。除高血壓外，空腹時(shí)胰高血糖素水平與其余各組分均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與部分高血壓患者應(yīng)用降壓藥物有關(guān)。結(jié)合目前胰高血糖素測(cè)定尚未普及，空腹水平下MS各組分測(cè)定可為胰高血糖素水平的高低提供參考依據(jù)，指導(dǎo)臨床治療。

在胰高血糖素與MS的相關(guān)性方面，本研究顯示，BMI在各個(gè)測(cè)定時(shí)間點(diǎn)均與胰高血糖素水平呈正相關(guān)；糖負(fù)荷后30、60、120min，胰高血糖素與高血壓呈正相關(guān)；空腹及糖負(fù)荷后30、60min狀態(tài)下，胰高血糖素與糖尿病呈正相關(guān)，而與HDL－C呈負(fù)相關(guān)，與TG未見(jiàn)相關(guān)性，考慮與患者服用調(diào)脂藥物以及TG受飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)等影響較大有關(guān)。Spearman相關(guān)分析表明，各時(shí)點(diǎn)胰高血糖素與MS呈正相關(guān)。因此，不論空腹或糖負(fù)荷后，高胰高血糖素水平與MS的患病率升高有關(guān)，胰高血糖素可能參與了MS的發(fā)生。本研究也存在一定的局限性，顯示各指標(biāo)與胰高血糖素的相關(guān)性較弱，考慮與可能3組不同糖耐量人群中，各指標(biāo)間的關(guān)系存在差異性，當(dāng)納入到總體中時(shí)，與胰高血糖素之間的相關(guān)性減弱。其次，在分析方法上，本研究選用線性相關(guān)，但胰高血糖素與其他指標(biāo)間的關(guān)系是否為線性相關(guān)尚未明確，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，胰高血糖素在MS的發(fā)生發(fā)展中占有重要作用，在糖尿病診療中的作用逐漸重視。有研究［8］顯示，DPP－4抑制劑能夠增加血漿活性GLP－1水平，抑制胰高血糖素的分泌，降低空腹血糖及糖化血紅蛋白水平。此外，促性腺激素釋放激素拮抗劑能從轉(zhuǎn)錄水平及蛋白水平抑制In－R1－G9細(xì)胞中胰高血糖素的表達(dá)，通過(guò)抑制胰高血糖素的分泌來(lái)調(diào)節(jié)血糖濃度［9］。也有研究［10］顯示，在動(dòng)物模型中，高親合力的胰高血糖素抗體能夠完全阻斷胰高血糖素的升高血糖作用，降低空腹及餐后血糖水平。隨著對(duì)胰高血糖素研究不斷加深，其在糖尿病的診斷、治療及對(duì)MS的影響將逐步提高，改善胰島α細(xì)胞功能可能是MS治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

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