金愛卿(綜述),陳　椿(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，南京 210029)

迷走神經(jīng)與心血管疾病關(guān)系的研究進展

金愛卿(綜述),陳椿※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，南京 210029)

摘要：自主神經(jīng)系統(tǒng)在頑固性高血壓、惡性心律失常、心力衰竭、缺血/再灌注損傷等心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中有重要作用。自主神經(jīng)系統(tǒng)主要由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))系統(tǒng)構(gòu)成。動物實驗及臨床研究主要集中于交感神經(jīng)，證實交感神經(jīng)張力增高與多種疾病相關(guān)。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)在心力衰竭、心肌梗死、心律失常、暈厥、冠心病等心血管疾病中也有重要作用。該文就迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)與心血管病的關(guān)系及治療進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：心血管疾病；交感神經(jīng)；迷走神經(jīng)

自主神經(jīng)系統(tǒng)在心血管功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展也有密切關(guān)系。心臟自主神經(jīng)分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))兩大分支，其中交感神經(jīng)興奮釋放大量兒茶酚胺，心肌收縮力、心率、心臟傳導(dǎo)組織傳導(dǎo)性均增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，增加外周血管及內(nèi)臟容量血管張力，加劇心臟、腎臟、腦組織血管組織重構(gòu)；迷走神經(jīng)可拮抗交感神經(jīng)作用，迷走神經(jīng)興奮在心臟產(chǎn)生負性肌力、負性心律、負性傳導(dǎo)作用；抑制心肌細胞后除極，預(yù)防心律失常。目前交感神經(jīng)神經(jīng)對心血管疾病影響的研究較多，而迷走神經(jīng)對心血管疾病影響的研究較少，迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，VNS)對頑固性高血壓、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心律失常均有一定的有益效應(yīng)，而去迷走神經(jīng)作用對心房顫動、血管迷走性暈厥有一定的療效。現(xiàn)對迷走神經(jīng)與心血管疾病關(guān)系的研究進展進行綜述。

1 心臟迷走神經(jīng)解剖分布及功能

心臟迷走神經(jīng)起于延髓背外側(cè)核，節(jié)前纖維下行至頸部，形成左右迷走神經(jīng)主干，進入胸腔后發(fā)出心支，于心臟表面節(jié)后神經(jīng)元換元，發(fā)出節(jié)后神經(jīng)纖維，與交感神經(jīng)節(jié)后纖維交織于心臟表面，形成心臟神經(jīng)叢。迷走神經(jīng)在心臟分布不均勻，心底部尤其竇房結(jié)及房室結(jié)分布豐富，心尖部較少；心房分布多于心室；右側(cè)多于左側(cè)；心室內(nèi)肌組織分布稀少。

心臟神經(jīng)節(jié)多位于心臟表面脂肪墊中，多達14 000個[1]，其中功能比較清楚的有：右前神經(jīng)節(jié)，位于右上肺靜脈與右房交界處脂肪墊，刺激該神經(jīng)節(jié)，可選擇性降低竇房結(jié)節(jié)律；右下神經(jīng)節(jié)，位于左房與下腔靜脈交界處，刺激該神經(jīng)節(jié)可抑制房室結(jié)，傳導(dǎo)延遲；此外還有左上神經(jīng)節(jié)，位于左上肺靜脈與左肺動脈之間，左下神經(jīng)節(jié)，位于左上肺靜脈與左肺動脈之間，兩者作用尚不清楚。通過直視下電極刺激或經(jīng)心內(nèi)電極刺激，可選擇性刺激脂肪墊中分布的神經(jīng)節(jié)，靶向作用于心臟，對其他系統(tǒng)組織影響小[2]。

VNS的電生理特性：VNS后，末梢神經(jīng)釋放乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)，與靶細胞M2受體結(jié)合，IK-Ach開放，竇房結(jié)、心房肌及心室肌細胞3相復(fù)極加速，同時細胞膜電位超極化，最大靜息電位負值增大，降低興奮性；同時乙酰膽堿使竇房結(jié)4相If電流左移，降低If幅度，降低竇房結(jié)自律性；此外，乙酰膽堿激活Gi抑制Ca通道開放，房室結(jié)動作電位波幅降低，0期除極速度及振幅降低，傳導(dǎo)減慢，縮短動作電位時程及有效不應(yīng)期[3-4]。VNS已經(jīng)在臨床使用作為輔助治療某些類型的難治性癲癇和抑郁癥。VNS使用在頸部皮下植入刺激器,通過皮下導(dǎo)線發(fā)放電沖動刺激左迷走神經(jīng)。

2 迷走神經(jīng)與心力衰竭

心力衰竭發(fā)生時，自主神經(jīng)紊亂表現(xiàn)為交感神經(jīng)過度激活，迷走神經(jīng)張力降低。交感神經(jīng)激活作為心臟代償機制，可以改善心臟收縮功能，提高射血分?jǐn)?shù)，保證靶器官血流灌注，然而交感神經(jīng)長期過度激活，心肌細胞腎上腺素能受體對兒茶酚胺敏感性降低，積聚的兒茶酚胺激活細胞氧化應(yīng)激，促使心肌細胞凋亡[5]大量研究證明，交感神經(jīng)持續(xù)興奮可顯著降低心力衰竭患者長期生存率[6-7]。

Li等[8]通過結(jié)扎大鼠前降支建立急性心肌梗死誘導(dǎo)心力衰竭模型，2周后予以VNS 6周(右VNS，頻率20 Hz，工作方式10 s/min，基礎(chǔ)心率降低20～30次/min，未見明顯血流動力學(xué)變化)。與假手術(shù)組相比，VNS組左心室舒張末期壓力降低[(17.1±5.9) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)比(23.5±4.2) mmHg]，反映心室收縮功能的dp/dt max增高[(4152±237) mmHg比(2987±4.2) mmHg]；140 d病死率下降73%。其他團隊采用不同動物建立心梗模型獲得相同結(jié)論[9-11]。

Zhao等[12]通過缺血/再灌注誘導(dǎo)心力衰竭模型，右側(cè)迷走神經(jīng)近心端給予刺激(5 Hz，持續(xù)1 ms,2～6 V,基礎(chǔ)心率降低10%)15 min，前降支阻斷60 min，再通灌注120 min。發(fā)現(xiàn)與缺血/再灌注組相比，缺血/再灌注+VNS組大鼠心臟梗死面積減小[(26.5±2.8)%比(46.5±4.3)%]，dp/dt升高；同時血管環(huán)實驗證實，VNS可改善主動脈及腸系膜動脈血管舒張功能；VNS促進Ach釋放，促進磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物3表達上調(diào)，磷酸化p65表達下調(diào)，血漿腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β等炎性因子下調(diào)，發(fā)揮抗炎作用。而外源性腹腔注射Ach受體拮抗劑甲基牛扁亭堿，或過表達M3型受體特異性短發(fā)夾RNA，可逆轉(zhuǎn)VNS在缺血/再灌注中的保護效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，VNS可緩解缺血區(qū)局部、多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，從而緩解大鼠缺血/再灌注損傷[13-14]。

有研究通過犬持續(xù)VNS(頻率20 Hz,工作方式14 s/12 s，6～8 V，基礎(chǔ)心率降低20%)，右心室持續(xù)性快速起搏8周誘導(dǎo)心力衰竭，建立快速心室起搏誘導(dǎo)心力衰竭模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：持續(xù)VNS組左心室收縮末期和左心室舒張末期容積降低，左心室射血分?jǐn)?shù)值升高，心功能改善。同時反映迷走神經(jīng)張力的心率變異性及壓力感受器敏感度有所升高，說明心力衰竭時持續(xù)VNS可改善自身迷走神經(jīng)敏感性[15-17]。De Ferrari等[18]進行多中心Ⅱ期臨床研究納入32例患者[紐約心臟學(xué)會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，年齡(56±11)歲，左心室射血分?jǐn)?shù)(23±8)%]，皮下植入裝置持續(xù)刺激右側(cè)迷走神經(jīng)，緩慢提高刺激強度，隨訪期限1年。結(jié)果顯示，慢性VNS可顯著改善慢性心力衰竭患者1年生存率，6 min步行試驗距離從(411±76) m提高到(471±111) m、左心室射血分?jǐn)?shù)從(22±7)%提高到(29±8)%、左心室收縮期容積從(103±35) mL/m2降低到(89±38) mL/m2(P<0.02)。另一項研究也證實[19]，VNS可改善慢性心力衰竭心功能和短期生存率。

3 迷走神經(jīng)與心房顫動

心房顫動異位沖動發(fā)放點多位于肺靜脈肌袖，結(jié)構(gòu)上存在有效不應(yīng)期長短不一的微折返環(huán)路，快速心房起搏可誘發(fā)心房顫動。以往研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)興奮可縮短動作電位時程和有效不應(yīng)期，縮短折返環(huán)路徑，加重心房肌不應(yīng)期離散度，在期前收縮誘導(dǎo)下，形成心房顫動[20]。高強度VNS以往用于誘導(dǎo)并維持心房顫動。在正常無器質(zhì)性心臟病動物模型中，高強度VNS(竇性心律周期延長超過基線水平60%)是心房顫動誘導(dǎo)和持續(xù)發(fā)生的先決條件，去除迷走神經(jīng)，心房顫動無法誘導(dǎo)；然而低中強度VNS(竇性心律周期延長不超過基線水平40%)無法誘導(dǎo)心房顫動[21]，因此，心力衰竭治療時VNS始終為低強度刺激。迷走神經(jīng)介導(dǎo)的心房顫動多見于無器質(zhì)性心臟年輕患者，休息時或夜間發(fā)病，心率變異性高頻成分(迷走神經(jīng)張力指標(biāo))比例增高；交感神經(jīng)介導(dǎo)心房顫動多見于器質(zhì)性心臟病，經(jīng)常發(fā)生于運動或應(yīng)激，心率變異性低頻成分(交感神經(jīng)張力指標(biāo))比例增高。特發(fā)性心房顫動發(fā)生時，低頻/高頻比例增高，交感神經(jīng)張力先增強，隨后迷走神經(jīng)張力占優(yōu)勢[2,22]。由于VNS誘導(dǎo)心房顫動存在“劑量”依賴性，且尚無臨床研究報告證實VNS治療會導(dǎo)致心房顫動并發(fā)癥發(fā)生。臨床上，Sheng等[23]研究人員通過6 h持續(xù)心房快速起搏誘導(dǎo)心房顫動，低強度VNS(low-level VNS，LL-VNS)4～6 h，觀察心房肌有效不應(yīng)期和心房易損窗，發(fā)現(xiàn)LL-VNS可抑制快速心房起搏誘導(dǎo)心房顫動。研究表明,通過導(dǎo)絲直接刺激右前神經(jīng)節(jié)、左上神經(jīng)節(jié)，縮短心房肌有效不應(yīng)期，增加心房易損窗，心房顫動發(fā)生率增高；而神經(jīng)節(jié)刺激+LL-VNS，抑制心房顫動發(fā)生。說明內(nèi)源自主神經(jīng)張力增高，促進心房顫動發(fā)生，而給予外源性VNS，可抑制內(nèi)源性自主神經(jīng)所誘導(dǎo)的心房顫動發(fā)生[24-27]。慢性心力衰竭合并心房顫動時，交感神經(jīng)過度興奮，持續(xù)CNS治療降低心房顫動發(fā)生，改善心房纖維化[28]。目前臨床上心房顫動介入治療的方法之一便是消融心房周圍的自主神經(jīng)節(jié)，并取得了一定的療效[29]。

值得一提的是，VNS在某些特殊心律失常中不僅不能起到抗心律失常作用，反而會誘導(dǎo)致死性惡性心律失常發(fā)生。Brugada綜合征患者心電圖異常在服用鈉離子阻斷劑、迷走神經(jīng)激動劑、瓦爾薩瓦動作呼吸或服用交感神經(jīng)抑制性藥物(如普萘洛爾)后，ST段上抬更加明顯，誘導(dǎo)特發(fā)性心室纖顫發(fā)生。而異丙腎上腺素、阿托品、運動可緩解ST段上抬，降低心室纖顫發(fā)生率。長QT綜合征3型患者主要表現(xiàn)為異常心動過緩，易誘導(dǎo)心臟停搏或猝死，多發(fā)生在夜間睡眠期間，可能與夜間Ach導(dǎo)致心肌細胞復(fù)極過快有關(guān)。

4 迷走神經(jīng)與頑固性高血壓

頑固性高血壓是指在改善生活方式基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用3種或3種以上降壓藥(其中包括利尿劑)，血壓仍然≥140/90 mmHg。左側(cè)的迷走神經(jīng)和延髓腹外側(cè)受到搏動性血管壓迫后確能引起持續(xù)的血壓升高，而迷走神經(jīng)血管減壓手術(shù)確有一定的降壓療效。既往有動物實驗及臨床研究證實[25]，壓力感受器刺激療法和腎交感神經(jīng)去除術(shù)可有效控制血壓，但遠期控制效果不佳。Plachta等[30]通過自發(fā)性高血壓大鼠模型，予三相電極刺激壓力感受器附近迷走神經(jīng)，可使血壓降至基礎(chǔ)值60%，同時可避免心動過緩、呼吸過慢等并發(fā)癥。長期VNS可有效緩解頑固性高血壓，但尚缺乏大型臨床研究證據(jù)支持[31]。

5 迷走神經(jīng)與冠心病

冠心病患者的發(fā)病大部分由自主神經(jīng)功能紊亂引起，表現(xiàn)為迷走神經(jīng)活性降低和交感神經(jīng)活性升高。Calvillo等[32]通過大鼠缺血/再灌注建立心肌梗死模型，發(fā)現(xiàn)心肌梗死+VNS組較對照組梗死面積縮小[(53±18)%比(6.5±3)%]，局部炎癥與凋亡減輕(瀕臨梗死區(qū)中性粒細胞、巨噬細胞減少)。而心肌梗死+迷走刺激+膽堿能受體拮抗劑美加明，心肌梗死面積比心肌梗死+迷走刺激組增加，炎性細胞、凋亡細胞增加，血漿炎性因子水平增加。VNS可降低交感神經(jīng)過度興奮，增加冠狀動脈儲備，減少瀕死心肌區(qū)域盜血，提高氧供，改善心肌能量供應(yīng)，挽救瀕死心肌，并提高患者對旁路移植手術(shù)的耐受能力[33]。

6 迷走神經(jīng)與暈厥

血管迷走性暈厥是由于神經(jīng)反射調(diào)節(jié)功能的一過性異常引起交感神經(jīng)張力的降低和(或)迷走神經(jīng)張力升高，導(dǎo)致血管擴張、血壓降低，心率減慢、心動過緩，最終導(dǎo)致暈厥發(fā)生。診斷需要排除創(chuàng)傷、癲癇、短暫性腦缺血、低血糖、心理性以及其他少見原因引起的短暫意識喪失，需要詳細病史詢問、體格檢查和相關(guān)輔助檢查。確定是真正暈厥后，首先要排除心源性暈厥(心臟排血受阻或心律失常)，然后才考慮迷走反射性暈厥。

因而，拮抗交感神經(jīng)的降低以及迷走神經(jīng)張力的升高就成為治療血管迷走性暈厥的一種方法。早期有研究報道，應(yīng)用普魯本辛可以預(yù)防血管迷走性暈厥的發(fā)生[34]。近年來，對于難治性血管迷走性暈厥，選擇性心房或房室結(jié)迷走神經(jīng)去除術(shù)有一定治療效果[35-36]。任何新技術(shù)出現(xiàn)之后都將經(jīng)歷一番長期的試驗研究證實其有效性和安全性，但不可否認隨著電生理標(biāo)測及消融技術(shù)的發(fā)展，去心臟迷走神經(jīng)技術(shù)在未來血管迷走性暈厥的防治中可能會有廣闊的發(fā)展前景。

7 展望

大量臨床研究證實持續(xù)低強度VNS可改善慢性心力衰竭、心房顫動患者的心功能，提高生存質(zhì)量，降低病死率。對于高血壓、冠心病及迷走張力性暈厥有治療效果。而不同疾病、合并多器官病變時，VNS的頻率、電流強度、持續(xù)性刺激或者同步化刺激、刺激間隙時間長短、心率控制水平等不同參數(shù)設(shè)定尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案。但LL-VNS對心力衰竭、心房顫動等心血管疾病的預(yù)防及治療是有可能運用到臨床的，隨著研究的深入完善及治療方式的發(fā)展，VNS會成為安全、有效、微創(chuàng)的心血管疾病的治療方法，為心血管疾病的治療提供新的選擇。

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Advance in Vagus Nerve System and Cardiovascular DiseasesJINAi-qing，CHENChun.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Abstract：Autonomic nervous system composed of sympathetic nerve and vagus nerve plays a critical role in the pathogenesis and development of multiple cardiovascular diseases such as refractory hypertension,malignant arrhythmia,heart failure and cardiac ischemia/reperfusion.A great amount of trials in vitro and clinical practices are concentrated upon sympathetic nerve.It has been proved that the hyperactivity of sympathetic nerve contributes to the pathogenesis of the diseases above.However,a quantity of studies found the vagus nerve also plays indispensible roles in heart failure,myocardial infarction,arrhythmia,syncope and coronary heart disease.Here is to make a re view of the vagus nerve in relationship with cardiovascular disease and the progress in the treatment.

Key words：Cardiovascular diseases; Sympathetic nerve; Vagus nerve

收稿日期：2015-06-20修回日期：2015-11-05編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.025

中圖分類號：R459.9

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4491-03