李榮，陳愛文，蘇星烽，李少霞，甘敏，陳玉環(huán)

? 論著 ?

尿酸和NT-proBNP聯(lián)合預(yù)測急性心力衰竭患者的短期不良預(yù)后

李榮，陳愛文，蘇星烽，李少霞，甘敏，陳玉環(huán)

目的探討聯(lián)合尿酸和NT-proBNP對急性心力衰竭（AHF）患者短期不良預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。方法連續(xù)入選2011年10月至2014年1月在高新區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科住院并診斷為AHF的患者193例，分別測定血尿酸（UA）和N-端腦利鈉鈦（NT-ProBNP）水平，隨訪6個月，記錄期間發(fā)生的心血管事件，定義為心源性死亡和/或因心力衰竭而再住院。結(jié)果193例患者中，有23例死亡（11.9%），20例（10.4%）在隨訪期內(nèi)因心力衰竭（HF）再住院。單因素回歸分析顯示，短期心血管不良事件發(fā)生的預(yù)測因素包括高水平的UA和NT-proBNP、低腎小球?yàn)V過率、未使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑及高齡等。多因素Cox回歸分析表明，UA水平與心血管事件的發(fā)生率增加獨(dú)立相關(guān)（HR=1.115；95%CI：1.006～1.235；P=0.037）。Kaplan-Meier生存分析顯示，UA水平＞8.0 mg/dL及NTProBNP＞4210 pg/mL的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)最高（P=0.01）。結(jié)論對于AHF患者，UA和NTProBNP水平聯(lián)合可作為短期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，且比其中單用一種標(biāo)志物更有效。

尿酸；N端腦利鈉肽；急性心力衰竭

心力衰竭（心衰，HF）是常見心血管疾病之一，可顯著增加患者發(fā)病率和死亡率，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量和預(yù)后。盡管心衰的診治取得了許多進(jìn)展，但其死亡率較高，除了改善患者癥狀，更重要的是如何有效篩查發(fā)生不良預(yù)后的高危人群，加強(qiáng)此類人群的管理，針對心肌重構(gòu)機(jī)制，延緩心肌重構(gòu)發(fā)展，從而降低心衰住院率和死亡率。盡管既往研究已發(fā)現(xiàn)許多用于評估HF患者預(yù)后的指標(biāo)。但指標(biāo)耗費(fèi)太多，僅在研究中才對其進(jìn)行評估，臨床實(shí)際應(yīng)用較差。目前需可以在任何環(huán)境下簡單而廉價(jià)進(jìn)行測量的預(yù)后評估指標(biāo)。

N-端腦利鈉鈦（NT-ProBNP）水平對HF患者具有診斷和預(yù)后價(jià)值。在HF診斷中，NT-proBNP水平是急性呼吸困難的標(biāo)記物[1,2]。同時，NTProBNP水平是臨床結(jié)局——如再次入院和死亡率的重要預(yù)測因素[3,4]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，尿酸（UA）水平與心血管危險(xiǎn)因素或不良心血管事件相關(guān)[5,6]，UA水平升高也與HF有關(guān)。對于中度至重度慢性心力衰竭（CHF）患者，較高血清UA水平是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。本研究的目的是評估聯(lián)合UA和NT-proBNP水平對急性心力衰竭（AHF）患者短期不良心血管事件的預(yù)測價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象連續(xù)入選2011年10月至2014年1月在高新區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科住院并診斷為AHF患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：AHF患者，年齡≥18歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：具有血液系統(tǒng)疾??；已接受血液或者腹膜透析；肝臟或腎臟移植；惡性腫瘤；已知或可疑妊娠女性。AHF定義為由于心臟結(jié)構(gòu)或功能的異常，引起心排量的急劇降低，導(dǎo)致組織器官低灌注和急性淤血的一組臨床綜合征。本研究獲得我院研究倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法（1）研究最終入選符合標(biāo)準(zhǔn)的AHF患者193例，詳細(xì)登記患者的年齡、性別，身高，體重，既往高血壓、糖尿病等病史，入院后的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、藥物治療及出入量管理。（2）患者于入院時抽血測血尿酸，NT-ProBNP，血常規(guī)、腎功能等指標(biāo)。入院24～48 h內(nèi)行超聲心動圖，評估左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）通過簡化MDRD公式計(jì)算：175×（Scr-1.234）×（age-0.179）×0.79（女性）。（3）隨訪觀察的主要終點(diǎn)事件：最初入院后3個月內(nèi)的心血管死亡和/或因HF再次入院?；颊叱鲈汉笸ㄟ^門診或者電話進(jìn)行隨訪，并對隨訪期間的不良事件進(jìn)行詳細(xì)記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）描述，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M表示；正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對于符合正態(tài)分布但方差不齊的采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料的比較采用Mann-Whithy秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率、構(gòu)成比表示，采用χ2或Fisher檢驗(yàn)；應(yīng)用單因素logistic回歸分析可能的危險(xiǎn)因素如年齡、糖尿病、低血壓等；再采用逐步回歸法（P＜0.1）對上述經(jīng)單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床意義的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素。計(jì)算Kaplan-Meier乘積極限確定達(dá)到臨床終點(diǎn)的累積概率。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積分析UA和NT-ProBNP對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基線特征本研究共納入193例AHF患者，平均年齡為69±13歲，男性76例（39.4%）。所有患者均完成6個月隨訪。其中，23例患者（11.9%）死于心血管事件，20例患者（10.4%）因HF再入院。心血管疾病死亡的原因包括心源性休克、由于心衰惡化產(chǎn)生的肺水腫、可能由于室性心律失常引起的猝死。

發(fā)生心血管事件患者（n=28）的年齡高于未發(fā)生患者（n=165），且使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）的比例更低。然而，發(fā)生心血管事件組和無心血管事件組的糖尿病和高血壓發(fā)生率相似，且兩組的超聲心動圖參數(shù)亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

同時，心血管事件組和無心血管事件組之間生化指標(biāo)的比較顯示，與無事件組相比，發(fā)生心血管事件患者NT-proBNP和UA水平更高及腎功能更差（NT-proBNP，8.80±1.35 vs. 8.11±1.35，P=0.013；UA，9.18±3.65 vs. 7.89±2.87，P=0.023；eGFR，38.72±26.49 vs. 56.11±47.13，P=0.057）。兩組間的生化指標(biāo)無顯著差異（表2）。

2.2 單因素和多因素回歸分析單因素回歸分析顯示，UA水平和NT-ProBNP水平高和年齡大的患者短期心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。而未使用ACEI或ARBs的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也更高。多因素回歸分析顯示，校正其他因素后，高UA水平是心血管事件的唯一顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.114；95%CI：1.009～1.230；P=0.033）（表3）。

2.3 ROC曲線和生存分析UA和NT-ProBNP的ROC曲線下面積相似（分別為AUC=0.682；95% CI：0.494～0.751，P=0.012；AUC=0.623，95% CI：0.528～0.757，P=0.001）。UA的最佳預(yù)測值為8.0 mg/dL，敏感度為67.9%，特異性為60.4%。NT-ProBNP的最佳預(yù)測值為4210 pg/mL，敏感度為71.4%，特異性為50.3%（圖1）。

表1 不同事件狀態(tài)下患者的基線特征比較

Kaplan-Meier生存曲線顯示，與UA≤8.0 mg/ dL和NT-ProBNP ≤4210 pg/mL的患者相比，UA水平＞8.0 mg/dL和NT-ProBNP＞4210 pg/mL的患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高（HR=5.840；95%CI：1.677～20.333；P=0.006）。卡方分析顯示，與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如年齡、腎小球?yàn)V過率相比，NT-proBNP水平加入后，預(yù)測值出現(xiàn)了4倍的增量改善，而UA水平加入后，增量改善為8。各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（圖2）。

表2 兩組患者的生化指標(biāo)比較

3 討論

本研究表明，UA是AHF患者短期不良心血管事件的一個重要預(yù)測因素。此外，聯(lián)合UA和NT-proBNP水平可以更有效的預(yù)測AHF患者的不良預(yù)后發(fā)生。

UA是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物[8]，缺氧會引起血清UA水平的提高[9]。組織缺氧導(dǎo)致黃嘌呤氧化酶（XO）系統(tǒng)激活會增加UA的生成，引起高尿酸血癥。因此，高尿酸血癥是氧化應(yīng)激，內(nèi)皮功能不全的標(biāo)志物，而UA水平則反映了XO激活的程度[9]。HF中，細(xì)胞死亡、組織缺氧和代謝受損都會增加XO的活性，導(dǎo)致UA的過量生成。盡管HF患者血液循環(huán)中的UA提高可能源于UA產(chǎn)生增加，UA排泄下降或兩者兼有；然而，UA的過量生成卻是CHF中UA水平升高的主導(dǎo)因素[10]。

圖1 UA和NT-ProBNP的ROC曲線

圖2 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與新增UA和 NT-ProBNP后的兩兩比較

大量研究已表明，高尿酸血癥對CHF患者不良預(yù)后的重要性。Anker等[7]發(fā)現(xiàn)，對于中重度CHF患者，血清UA水平升高是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sakai等[11]研究表明，UA從CHF患者的心臟中釋放出來，UA的血清濃度變化與左室射血分?jǐn)?shù)相關(guān)，血清UA水平高是 死亡率的重要預(yù)測因素，且獨(dú)立于已知的危險(xiǎn)因素之外，如腎小球?yàn)V過率和BNP等因素。其它研究亦表明，XO抑制可改善HF患者的心肌功能[12]和射血分?jǐn)?shù)[13]。此外，Málek F等[14]表明，長期、高劑量而非長期、低劑量的別嘌醇治療，可能與CHF患者死亡率的降低相關(guān)。

最近有研究發(fā)現(xiàn)，UA水平可能是AHF患者的一種預(yù)后標(biāo)志物。Pascual-Figal等[15]探討了高尿酸血癥對AHF患者的長期臨床預(yù)后價(jià)值，研究表明UA水平與更高的死亡率、心衰入院和兩事件兼有的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，該研究還認(rèn)為，血清UA對于AHF患者具有預(yù)后價(jià)值。與本研究結(jié)果相似。

表3 單因素和多因素cox回歸分析結(jié)果

XO激活導(dǎo)致的UA過量生成是CHF患者高尿酸血癥的主要機(jī)制[12]。高尿酸血癥對AHF和CHF的病理生理機(jī)制可能存在差異。然而，目前無明確的機(jī)制解釋AHF患者高尿酸血癥的原因。我們認(rèn)為，缺血性損傷或腎功能急性惡化引起的細(xì)胞死亡或凋亡可能是AHF中高尿酸血癥的主導(dǎo)因素。目前尚需更多的研究以確定AHF患者高尿酸血癥的病理生理機(jī)制。

BNP為HF患者預(yù)后的重要預(yù)測因素[16]。本研究的假設(shè)是，聯(lián)合UA和NT-proBNP可提高對AHF患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，相比于這兩種水平更低的患者，UA水平或NT-ProBNP水平高的患者的預(yù)后更差。此外，UA和NT-proBNP水平的聯(lián)合提供的預(yù)后價(jià)值高于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素。因此，UA和NT-pro BNP水平的聯(lián)合似乎是AHF患者短期不良心血管事件的更有利預(yù)后指標(biāo)，且根據(jù)UA和NT-proBNP水平對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層也是可行的。

本研究中分析中使用的是入院時血清UA和NT-proBNP水平。出院前獲取的生化標(biāo)志物由于不能反映對臨床事件如住院死亡的影響，因此在預(yù)測短期不良預(yù)后上它們有其局限性。本研究的目的是評估UA和NT-proBNP水平在預(yù)測短期不良事件的預(yù)后價(jià)值，是入院時獲取的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。同時，UA主要由腎臟排出，因此預(yù)想U(xiǎn)A水平、腎功能和利尿劑治療之間存在相關(guān)性。然而，以往研究表明，UA的預(yù)后價(jià)值獨(dú)立于這些變量[15]。本研究的多因素分析顯示，UA的預(yù)測價(jià)值也獨(dú)立于腎功能和利尿劑治療。雖然NT-proBNP的濃度同樣受腎功能的影響，但NT-ProBNP仍對HF患者的評估具有價(jià)值，無論腎功能狀態(tài)如何[17]。

總之，UA水平是AHF患者短期不良事件的獨(dú)立預(yù)測因素，UA和NT-proBNP水平的聯(lián)合檢測是AHF短期不良心血管事件更有效的預(yù)后標(biāo)志物。

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Uric acid combining N-terminal pro brain natriuretic peptide for predicting short-term poor prognosis in patients with acute heart failure

LI Rong*, CHEN Ai-wen, SU Xing-feng, LI Shao-xia, GAN Min, CHEN Yuhuan.*Department of Internal Medicine, People's Hospital of Zhongkai High-Tech Zone, Huizhou City, Guangdong Province, Huizhou 516229, China.

LI Rong, E-mail: lirong201411@126.com

ObjectiveTo discuss the predictive value of uric acid (UA) combining N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) to short-term poor prognosis in patients with acute heart failure (AHF).MethodsAHF patients (n=193) were chosen from Oct. 2011 to Jan. 2014, and their levels of UA and NT-ProBNP were detected and followed up for 6 m. The major adverse cardiovascular events (MACE) and rehospitalized cases due to cardiac death and/or heart failure were recorded.Results Of 193 patients, there were 23 (11.9%) died and 20 (10.4%) rehospitalized due to AHF. Single-factor regression analysis showed that predictive factors of short-term MACE risk included high levels of UA and NT-proBNP, lower glomerular filtration rate, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor blocker and elderly age. Multi-factor Cox regression analysis showed that UA level was independently correlated to increase of MACE incidence (HR=1.115; 95%CI：1.006～1.235; P=0.037). Kaplan-Meier survival analysis showed that risk of MACE was the highest in patients with UA＞8.0 mg/dL and NT-ProBNP＞4210 pg/mL (P=0.01).ConclusionUA combining NT-ProBNP can be taken as an independent predictive factor for shortterm poor prognosis in AHF patients, which is more effective than any single one of them.

Uric acid; N-terminal pro brain natriuretic peptide; Acute heart failure

R541.6

A

1674-4055(2015)03-0390-04

2015-01-26）

（責(zé)任編輯：孫竹）

516229 惠州,廣東省惠州市仲愷高新區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科

10.3969/j.1674-4055.2015.03.33