魏芳，聞慶平，王春梅

（大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，遼寧 大連 116011）

·論著·

右美托咪啶對老年患者術(shù)后認知功能影響的Meta分析

魏芳，聞慶平，王春梅

（大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，遼寧 大連 116011）

目的系統(tǒng)評價右美托咪啶對老年患者術(shù)后認知功能障礙的影響。方法計算機檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、SCIE、Springer和EMBASE數(shù)據(jù)庫，查找右美托咪啶對全麻非腦手術(shù)老年患者術(shù)后早期認知功能障礙影響的隨機對照試驗，按照納入排除標準篩選文獻、提取資料和評價后進行Meta分析。結(jié)果納入43篇文獻，包括46項研究，2 876例患者。右美托咪啶能提高患者術(shù)后第1天（MD=2.37，95%CI=1.50～3.24）、第3天（MD=1.96，95%CI=1.00～2.92）和第7天（MD=1.03，95%CI=0.53～1.53）的簡易智力狀況檢查（MMSE）評分；未使用者第1天（RR=1.92，95%CI=1.45～2.55）、第3天（RR=2.17，95%CI=1.52～3.09）和第7天（RR=1.89，95%CI=1.28～2.79）認知功能障礙發(fā)生風險顯著升高。結(jié)論右美托咪啶能有效降低患者術(shù)后認知功能障礙發(fā)生危險度，提高患者術(shù)后MMSE評分。

右美托咪啶；麻醉；認知功能；Meta分析；隨機對照試驗

術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是老年麻醉手術(shù)后最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，具有認知功能異常、人格改變和記憶受損等臨床表現(xiàn)，嚴重時可發(fā)展為老年癡呆癥。POCD可導致患者生活質(zhì)量下降、疾病恢復過程延長且目前尚無有效的治療方法，認知功能的改善主要通過藥物改變多巴胺和乙酰膽堿分泌水平進行治療，療效有限。其病因仍不清楚，目前認為可能與腦氧代謝、炎性反應等相關(guān)［1～4］。近年來，右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）被廣泛應用于老年患者手術(shù)麻醉，認為其可以起到降低老年患者POCD發(fā)生的作用，然而結(jié)論尚不統(tǒng)一。因此，本研究擬采用Meta分析方法評價DEX對老年患者POCD的預防作用，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

納入標準：研究對象為60歲以上的患者全麻下實施非腦手術(shù)的臨床隨機對照試驗，性別和種族不限，實驗組在麻醉前、麻醉中給予DEX，對照組采用生理鹽水或者其他安慰劑。排除標準：神經(jīng)系統(tǒng)功能異常；酗酒；視覺和聽覺異常；術(shù)前簡易智力狀況檢查（mini-mental state examination，MMSE）評分低于17分；重復發(fā)表文獻；無所需結(jié)局指標的文獻；綜述。

1.2 提取指標

作者、發(fā)表時間、各組樣本量、性別比例、ASA、年齡、手術(shù)類型、麻醉方案、術(shù)后清醒時間、術(shù)前術(shù)后1、3、7 d的MMSE評分、術(shù)后1、3、7 d的POCD發(fā)生率。

1.3 檢索策略

以右美托咪啶、右美、術(shù)后認知功能、術(shù)后認識功能障礙、麻醉、全麻、老年人為主題詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方、維普，檢索時間至2015年3月10日截止。以dexmedetomidine、postoperative cognitive dysfunction、POCD、anesthesia和elderly patients為主題詞，檢索PubMed、SCIE、Springer和EMBASE，檢索時間至2015年3月10日截止。通過閱讀相關(guān)文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.4 質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取

由2位工作人員獨立進行文獻納入、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，多組比較按照多項研究計算。遇不一致地方，協(xié)商解決。提取的主要內(nèi)容如1.2所述。質(zhì)量評價參照Jadad優(yōu)化標準：分組隨機恰當（2分）、不清楚（1分）、不恰當（0分）；隨機隱藏恰當（2分）、不清楚（1分）、不恰當（0分）；盲法恰當（2分）、不清楚（1分）、不恰當（0分）；撤出與退出描述理由和數(shù)目（1分）、未描述（0分）。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Stata 11.0進行統(tǒng)計分析，分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為效應統(tǒng)計量；連續(xù)資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及95%CI為效應統(tǒng)計量。異質(zhì)性檢驗采用I2和Q統(tǒng)計量，若存在異質(zhì)性（I2＞50%或P＜0.05），采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型。依據(jù)DEX負荷劑量是否高于0.5 μg/kg進行亞組分析。敏感性分析采用依次剔除一篇文獻的方法，發(fā)表偏倚評價使用Egger檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢出中文文獻211篇，英文文獻62篇，二次檢索獲得文獻9篇，合計282篇，去除重復文獻122篇、綜述24篇、無對照8篇，按照納入排除標準去除47篇，最終43篇文獻（包含46項研究、2 876例患者）納入分析［1～43］，其中3篇均包含2項研究［4，29，33］。質(zhì)量評價：5分12篇［2，6，7，13，16，26～28，32，34，35，42］，7分1篇［19］，其余均為4分［1，3～5，8～12，14，15，17，18，20～25，29～31，33，36～41，43，44］。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后清醒時間：共12項研究報告，如表1所示，采用隨機效應模型，結(jié)果與對照組相比無統(tǒng)計學差異（MD=-0.38，95%CI=-2.39～1.65）。亞組分析結(jié)果顯示，各亞組與對照組比較差異亦無統(tǒng)計學意義。

2.2.2 術(shù)后1 d MMSE評分：共27項研究報告，如表1所示，術(shù)后1 d使用DEX患者MMSE評分顯著高于對照組（MD=2.37，95%CI=1.50～3.24，P＜0.001）。亞組分析結(jié)果顯示，各亞組與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義。

表1 術(shù)后清醒時間和術(shù)后1～7 d MMSE評分的Meta分析結(jié)果Tab.1 Meta analysis of postoperative awake time and MMSE score on day 1 to day 7

2.2.3 術(shù)后3 d MMSE評分：共19項研究報告，如表1所示，術(shù)后3 d使用DEX患者MMSE評分顯著高于對照組（MD=1.96，95%CI=1.00～2.92，P＜0.001）。亞組分析結(jié)果顯示，各亞組與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義。

2.2.4 術(shù)后7 d MMSE評分：共16項研究報告，如表1和圖1所示，術(shù)后7 d使用DEX者MMSE評分顯著高于對照組（MD=1.03，95%CI=0.53～1.53）。亞組分析結(jié)果顯示，＞0.5 μg/kg亞組評分顯著高于對照組（MD=1.35，95%CI=0.62～2.08）。

圖1 術(shù)后7 d MMSE評分按照DEX負荷劑量亞組分析森林圖Fig.1 Forest map of MMSE score on the seventh day after surgery subgroup by DEX loading dose

2.2.5 術(shù)后1 d POCD發(fā)生率：共15項研究報告，如表2所示，對照組發(fā)生POCD的風險是實驗組的1.92倍（95%CI=1.45～2.55）。亞組分析結(jié)果顯示，對照組發(fā)生POCD的風險分別是2個亞組的1.85和1.99倍（均P＜0.05）。

2.2.6 術(shù)后3 d POCD發(fā)生率：共11項研究報告，如表2所示，對照組發(fā)生POCD的風險是實驗組的2.17倍（95%CI=1.52～3.09）。亞組分析結(jié)果顯示，對照組發(fā)生POCD的風險分別是2個亞組的2.10和2.41倍（均P＜0.05）。

2.2.7 術(shù)后7 d POCD發(fā)生率：共10項研究報告，如表2和圖2所示，對照組發(fā)生POCD的風險是實驗組的1.89倍（95%CI=1.28～2.79）。亞組分析結(jié)果顯示，對照組發(fā)生POCD的風險分別是2個亞組的1.83（P=0.006）和2.21倍（P=0.102）。

表2 術(shù)后1～7 d POCD發(fā)生危險度的Meta分析結(jié)果Tab.2 Meta analysis of the association of DEX using and postoperative POCD risk on day 1 to day 7

2.2.8 發(fā)表偏倚分析和敏感性分析：以Egger檢驗評價是否存在發(fā)表偏倚，各評價指標Egger檢驗結(jié)果分別為1.25、-1.7、0.24、0.29、2.08、-0.29、-0.14，對應的P值分別為0.239、0.095、0.812、0.777、0.058、0.778、0.891，表示均無明顯發(fā)表偏倚。敏感性分析結(jié)果如圖3所示，無論剔除哪一篇均不影響最終的合并結(jié)果。

圖2 患者術(shù)后7 d POCD發(fā)生率按照DEX負荷劑量亞組分析森林圖Fig.2 Forest map of association between DEX using and POCD risk on the seventh day subgroup by loading dose

圖3 術(shù)后1 d MMSE評分比較敏感性分析Fig.3 Comparison of sensitivity analysis of MMSE score on the postoperative first day

3 討論

近年來隨著人口的平均壽命的延長和機體技能的退化，老年患者越來越多，老年人在接受全麻手術(shù)治療后出現(xiàn)POCD的發(fā)生率較高，引起了越來越多的醫(yī)務工作人員的注意。然而POCD的發(fā)病機制尚不清楚，其可能與應激與炎性反應、神經(jīng)遞質(zhì)、腦血液循環(huán)以及氧化代謝等有關(guān)［1，4］。目前研究發(fā)現(xiàn)POCD的可能影響因素有年齡、麻醉使用藥物、麻醉方法和激素水平等。目前臨床上應用DEX來預防POCD的發(fā)生成為主要預防手段之一，然而結(jié)論相悖。本研究采用Meta分析方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用DEX患者術(shù)后1、3、7 d MMSE評分均顯著高于未使用者，患者術(shù)后1、3、7 d出現(xiàn)POCD的風險也顯著降低。

目前臨床上測試POCD的方法很多，最為常用的是MMSE評分。本研究發(fā)現(xiàn)，使用DEX可以使患者的術(shù)后MMSE評分提高1.03～2.37分，患POCD的風險降低1倍，這與之前的研究結(jié)果相一致［44］，可能與DEX的藥理特性有關(guān)。DEX是一種高選擇性α2腎上腺能受體激動劑，可通過激活突觸前膜上的受體、突觸后膜受體以及脊髓內(nèi)α2受體從而起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、交感神經(jīng)阻滯、穩(wěn)定血流、降低心肌耗氧等作用。另外近年來的研究也發(fā)現(xiàn)DEX具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護作用，其可以減少神經(jīng)元損傷和腦組織壞死，DEX可以降低兒茶酚胺的血漿濃度并且參與腦細胞凋亡和抗凋亡的調(diào)節(jié)過程，從而對腦組織形成一定的保護能力。

異質(zhì)性是影響本研究結(jié)果的主要因素，在清醒時間和術(shù)后1、3、7 d MMSE評分合并過程中均存在明顯的異質(zhì)性，可能的異質(zhì)性來源是DEX使用方案，因此我們采用了隨機效應模型進行合并，同時根據(jù)DEX使用方案進行了亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示，雖然異質(zhì)性有所降低但是仍然較大。另一個可能的影響因素是手術(shù)時間，然而大部分的研究未提供該項數(shù)據(jù)，因此未能就此展開亞組分析，這是本研究的局限性所在。發(fā)表偏倚和敏感性分析也是影響結(jié)論準確性的重要因素。本研究對所有分析項目均使用漏斗圖和Egger檢驗對發(fā)表偏倚進行了評估，結(jié)果顯示均未存在明顯的發(fā)表偏倚。采用依次剔除一篇文獻的辦法進行敏感性分析，結(jié)果結(jié)論均未改變。因此，本研究的結(jié)果較為真實可靠。

綜上所述，麻醉中使用DEX可顯著降低老年患者術(shù)后認知功能的發(fā)生危險，提高患者術(shù)后MMSE評分。但受納入文獻異質(zhì)性和質(zhì)量影響，本研究的結(jié)論仍需大樣本多中心的研究進一步驗證。

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（編輯 陳 姜）

Meta Analysison the Efficacy ofDexmedetomidine on Postoperative Cognitive Function in Elderly Patients

WEIFang，WENQin-ping，WANGChun-mei
（DepartmentofAnesthesiology，The FirstAffiliated HospitalofDalian MedicalUniversity，Dalian 116011，China）

ObjectiveTo systematically evaluate the effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction（POCD）in elderly patients.MethodsRandomized controlled trials about effects of dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction in elderly patients underwentbrain surgery were searched in the following databases：CNKI，Wanfang，VIP，PubMed，SCIE，Springerand EMBASE.According to the inclusion and exclusion criteria，we screened the literature，extracted data and performed a Meta analysis.ResultsA total of 43 publication involving 46 studies and 2 876 patients were collected for this Meta analysis.The results showed that the dexmedetomidine can improve the postoperative minimental state examination（MMSE）score on the first day（MD=2.37，95%CI=1.50-3.24），the third day（MD=1.96，95%CI=1.00-2.92，）and the seventh day（MD=1.03，95%CI=0.53-1.53）.Nonusers had significantly higher risk of POCD on the first day（RR=1.92，95%CI=1.45-2.55），the third day（RR=2.17，95%CI=1.52-3.09）and the seventh day（RR=1.89，95%CI=1.28-2.79）.ConclusionDexmedetomidine can effectively reduce the incidence ofPOCD and improve postoperative MMSEscores in elderly patients.

dexmedetomidine；anesthesia；cognitive function；Meta analysis；randomized controlled trials

R614

A

0258-4646（2015）09-0790-06

國家自然科學基金（81273923）

魏芳（1982-），女，主治醫(yī)師，碩士研究生.

王春梅，E-mail：woxingwosu@sina.com

2015-04-29

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