田宏

·臨床案例·

血管靶向藥物治療血管肉瘤的1個病例報告和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

田宏

血管肉瘤是一種罕見的有侵襲性的起源于血管內(nèi)皮的腫瘤, 預(yù)后極差。無法手術(shù)的患者治療方法非常有限, 而且沒有治療標(biāo)準(zhǔn)。貝伐珠單抗是一個抗血管內(nèi)皮生長因子的血管生成抑制劑, 是重組人源化的單克隆抗體, 可以作為血管肉瘤治療的一種有前景的選擇。這是一個采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物治療血管肉瘤的病例報道和文獻(xiàn)回顧, 患者通過治療得到了短期的緩解獲益并提高了生活質(zhì)量。

血管肉瘤；血管靶向治療藥物；貝伐珠單抗；化療

血管肉瘤(angiosarcoma, AS)是起源于血管或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的少見的軟組織肉瘤, 約占所有軟組織肉瘤的2%［1-4］。AS可發(fā)生于全身各個部位, 是一種轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率很高的惡性肉瘤。尤其是頭面部最為多見, 比例約為60%［2］, 有較低的存活率和較高的復(fù)發(fā)率［5］。臨床上多為無痛性增大的腫塊,在皮膚常表現(xiàn)為多灶性藍(lán)色或紫色的斑點, 以后逐漸增大隆起呈丘疹狀、斑塊和結(jié)節(jié)。血管肉瘤的治療目前強調(diào)以手術(shù)切除和放、化療為主的綜合治療模式, 而治療藥物的選擇也十分有限, 治療效果常不能令人滿意, 一些研究報道5年生存率只有10%～20%［6-12］。針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)起作用的靶向藥物貝伐珠單抗已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、肺癌、腎癌、卵巢癌和腦膠質(zhì)瘤等多個腫瘤的治療, 有研究顯示貝伐珠單抗聯(lián)合放療或聯(lián)合化療［7,8,13］治療頭面部血管肉瘤有一定的療效?，F(xiàn)就本院收治的1例頭皮血管肉瘤患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療的病例報告如下。

1 臨床資料

患者, 男, 68歲, 20年吸煙史, 入院前5個月發(fā)現(xiàn)頭皮上紫色腫塊并周圍伴有紅斑。間歇性咳嗽和咯血2個月。紫紅色丘疹和結(jié)節(jié)尺寸增大延伸到眉毛兩側(cè), 近1個月周邊頭皮有新的類似結(jié)節(jié)出現(xiàn), 并出現(xiàn)瘙癢癥狀, 并伴有局部腫脹、輕微疼痛癥狀。頭頂部可見大片不規(guī)則彌漫性紫紅色斑塊, 經(jīng)檢查, 患者有多個不規(guī)則形狀的病變, 最大2 cm×4 cm×1.5 cm在前額頭皮；表面質(zhì)軟, 基底硬, 有浸潤, 有觸痛。

2 實驗室及輔助檢查

血尿常規(guī)、心電圖均未見異常。PET-CT肺門淋巴結(jié),縱隔, 肝, 右腹膜等處顯示多器官轉(zhuǎn)移。頭皮腫瘤切除后,組織病理顯示：真皮內(nèi)可見不規(guī)則裂隙樣血管腔和腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊, 血管內(nèi)皮細(xì)胞異型性明顯, 部分明顯突于管腔內(nèi)。病理診斷為血管肉瘤, 臨床分期Ⅳ期。免疫組化染色：瘤細(xì)胞S-100蛋白(-)。CD31、波形蛋白(+)。組織學(xué)屬于高分化血管肉瘤。

3 治療及結(jié)果

給予化療藥物紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗, 并與患者本人簽署知情同意書。具體劑量是紫杉醇90 mg/m2IV, D1, D8和D15, 每4周重復(fù)。貝伐珠單抗5 mg/kg D1和D15 IV, 每2周重復(fù)。經(jīng)2個周期(1個月)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療后局部疼痛癥狀減輕, 治療4個周期(2個月)后CT評價肺部腫物減小達(dá)到PR。經(jīng)6個周期治療后患者因不耐受而停藥。2個月后患者臨床癥狀惡化, 骨ECT掃描顯示骨轉(zhuǎn)移。重新給予貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案治療, 但疾病迅速進(jìn)展, 15 d后死亡。

4 討論

血管肉瘤是一種少見的軟組織惡性腫瘤, 分為惡性血管內(nèi)皮瘤與惡性血管外皮瘤, 前者的瘤細(xì)胞在基底膜內(nèi)增生,后者在基底膜外增生, 臨床上無明確的區(qū)別, 統(tǒng)稱為“血管肉瘤”, 預(yù)后較差。目前血管肉瘤病因仍然不明, 臨床觀察可繼發(fā)于外傷、長期淋巴管水腫, 大劑量放射治療及皰疹病毒感染, 也可能存在遺傳學(xué)因素。盡管進(jìn)行根治性手術(shù)和局部輔助治療發(fā)展, 但腫瘤復(fù)發(fā)和擴散轉(zhuǎn)移仍然常見。研究顯示紫杉醇可以顯著提高頭面部血管肉瘤的無病生存期［3］, 并越來越被認(rèn)可作為一線治療血管肉瘤的藥物。

腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移依賴新生血管的形成, 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growthfactor, VEGF) 是最有效的促血管生長因子。VEGF與其受體(VEGFR)相結(jié)合, 引起一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo), 釋放多種細(xì)胞因子, 刺激血管(淋巴管)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。血管肉瘤起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞, 有報道稱血管肉瘤患者的VEGF蛋白和VEGFR都過表達(dá)［14-16］。因此VEGF可能是該類腫瘤存活、生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要因子。

貝伐珠單抗(bevacizumab, avastin, 阿瓦斯汀)是VEGF的重組人源化單克隆IgG1抗體, 它能競爭性地與VEGF相結(jié)合并阻斷其生物活性, 使現(xiàn)有腫瘤血管退化, 抑制新生血管生長, 同時對腫瘤血管有抗通透性的作用, 促使化療藥物更易到達(dá)腫瘤組織內(nèi)部或細(xì)胞間, 最終抑制腫瘤的生長, 發(fā)揮抗腫瘤的作用。

理論上貝伐珠單抗抗VEGF的活性可以抑制血管肉瘤的生長, 這在一些實體腫瘤上已經(jīng)得到很好效果, 例如肺癌,腸癌, 腎癌和腦膠質(zhì)瘤等。既往報道顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物紫杉醇可以為血管肉瘤患者帶來明顯的生存獲益［8］。治療方案中加入貝伐珠單抗可能有助于短期提高患者緩解的作用, 同時提高患者的生活質(zhì)量［13-15］。

患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案4個周期后顯示PR, 臨床癥狀得到改善, 表明該治療方案是有效的。然而由于沒有堅持用藥而導(dǎo)致疾病迅速進(jìn)展, 提示貝伐珠單抗應(yīng)該長期應(yīng)用, 或單藥維持治療, 這也需要大樣本的研究來證實。

總之, 該患者從紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗的方案中得到了短期的緩解獲益, 沒有觀察到貝伐珠單抗常見的高血壓或蛋白尿等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。該聯(lián)合治療方案可以作為血管肉瘤患者的一個治療選擇。

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Case report and literature review of vascular targeting agents in the treatment of 1 angiosarcoma case

TIAN Hong.Department of Medical Oncology, Shenyang City the Fourth People’s Hospital, Shenyang 110030, China

Angiosarcoma is a rare and aggressive vascular neoplasm with very poor prognosis.There is very limited choice of treatment methods for patients who cannot undergo surgical treatment, and no treatment standard exists.Bevacizumab, as an angiogenesis inhibitor for anti vascular endothelial growth factor and a recombined humanized monoclonal antibody, can be treated as a promising choice for treating angiosarcoma.This paper revived the case report and literature review of combined application of bevacizumab and chemotherapy in the treatment of angiosarcoma.This treatment provided short-term effect for patients, whose life quality was also improved.

Angiosarcoma; Vascular targeting therapy agents; Bevacizumab; Chemotherapy

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.03.131

2014-09-19］

110030 沈陽市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科