林海清 孫雄飛 吳 銘 張新友 姜 容

CsA治療切脾治療后復(fù)發(fā)難治性ITP臨床分析

林海清 孫雄飛 吳 銘 張新友 姜 容

目的 評價環(huán)孢素A(CsA)治療切脾后復(fù)發(fā)難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜(RITP)的療效。方法 對3例CsA治療切脾術(shù)后復(fù)發(fā)難治性ITP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 CsA治療后, 3例切脾后復(fù)發(fā)難治性ITP患者血小板均恢復(fù)至正常水平, 且無明顯副作用。結(jié)論 環(huán)孢素A可以作為脾切除后復(fù)發(fā)難治性ITP安全、有效的治療手段之一。

環(huán)孢素A；復(fù)發(fā)難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜；脾切除后

復(fù)發(fā)難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura, RITP) 是指一線激素或切脾治療無效或需大劑量激素才能維持血小板處于相對安全水平的一類疾病, 約占ITP患者的11%～35%［1］, 其臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜廣泛出血, 嚴(yán)重者可內(nèi)臟出血而危及生命, 目前脾切除后RITP尚無有效治療手段, 本科采用環(huán)孢素A治療脾切除后RITP患者3例, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月～2014年7月確診脾切除后復(fù)發(fā)難治性ITP病例3例。3例患者使用CsA之前均規(guī)范應(yīng)用潑尼松治療1～3年, 初始均能獲得完全緩解, 但最終復(fù)發(fā)并行脾切除術(shù), 術(shù)后均約6～12個月復(fù)發(fā)。RITP診斷按照張之南等［2］提出的RITP診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2 CsA給藥方法 從3 mg/(kg·d)開始口服CsA膠囊(新山地明), 同時口服潑尼松1 mg/(kg·d), 2周后檢測CsA全血濃度(單克隆抗體法), 并在以后每2周重復(fù)檢測并增減CsA劑量, 將CsA全血濃度達(dá)到300～600 ng/ml時的CsA口服劑量作為維持劑量持續(xù)服用。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L持續(xù)達(dá)20～30 d時逐漸減量潑尼松直至完全停用, 而CsA則長期應(yīng)用。

1.3 臨床過程

1.3.1 病例1, 女性, 41歲診斷ITP, 予以潑尼松1 mg/(kg·d)治療有效, 血小板恢復(fù)正常, 1年后減停, 停藥半年復(fù)發(fā), 再予以潑尼松1 mg/(kg·d)治療6周無效, 行脾切除術(shù), 術(shù)后血小板恢復(fù)正常, 但術(shù)后6個月復(fù)發(fā), 血小板降至2×109/L, 骨髓檢查：骨髓增生活躍, 巨核細(xì)胞數(shù)增多, 伴成熟障礙。予每月用環(huán)磷酰胺2.5 g/m2(體表面積)共4個療程獲得完全緩解, 但術(shù)后14個月再次復(fù)發(fā), 血小板降至8×109/L, 進(jìn)而予以CsA+潑尼松1 mg/(kg·d)治療。使用CsA治療第25天血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L, 潑尼松逐漸減停, 使用CsA前3年維持劑量為1.5～2.0 mg/(kg·d), 此時CsA全血濃度為75～150 ng/ml, 使用4年后出現(xiàn)高血壓［95～100/150～160 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)］, 但可以用轉(zhuǎn)化酶抑制劑控制。使用第5、6年的維持量為1.15 mg/(kg·d), 但無法停止用藥, 曾2次停用CsA 30～40 d時血小板計(jì)數(shù)下降至60×109/L, 恢復(fù)使用CsA 3 mg/(kg·d)后3 d即可使血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L。

1.3.2 病例2, 女性, 34歲診斷ITP, 予以潑尼松治療有效,血小板恢復(fù)正常, 規(guī)范治療半年后減停, 停藥9個月復(fù)發(fā),再予以潑尼松治療有效, 規(guī)范治療1年后減停, 停藥10個月再次復(fù)發(fā), 予以潑尼松治療無效, 行脾切除術(shù), 術(shù)后血小板恢復(fù)正常, 但術(shù)后8個月復(fù)發(fā), 血小板降至13×109/L, 骨髓檢查：骨髓增生活躍, 巨核細(xì)胞血小板形成不良。分別應(yīng)用大劑量地塞米松(40 mg/d×4 d)和環(huán)磷酰胺2.5 g/m2治療無效, 進(jìn)入CsA+潑尼松治療。使用CsA治療第28天血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L, 潑尼松逐漸減停, 使用CsA前2年維持劑量為1.8～2.5 mg/(kg·d), 此時CsA全血濃度為75～150 ng/ml, 使用第3、4年的維持量為0.7 mg/(kg·d), 但無法停止用藥, 曾停藥14 d后出現(xiàn)血小板下降(300×109/L下降至100×109/L), 但恢復(fù)應(yīng)用3 mg/(kg·d)后4 d即可使血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L。

1.3.3 病例3, 男性, 33歲診斷ITP, 予以潑尼松治療有效,血小板恢復(fù)正常, 規(guī)范治療9個月后減停, 停藥16個月復(fù)發(fā),再予以潑尼松治療有效, 但減量過程需潑尼松30 mg/d才能維持血小板＞30×109/L。行脾切除術(shù), 術(shù)后血小板恢復(fù)正常,但術(shù)后11個月復(fù)發(fā), 血小板降至5×109/L, 骨髓檢查：骨髓增生活躍, 巨核細(xì)胞數(shù)增多, 伴成熟障礙, 血小板少見。采用大劑量地塞米松(40 mg/d×4 d)和長春新堿(2 mg q.w.×4周)治療無效而進(jìn)入CsA+潑尼松治療, 使用CsA治療第31天血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L, 潑尼松逐漸減停, CsA維持劑量為1.6～2.2 mg/(kg·d), 此時CsA全血濃度為75～150 ng/ml, 目前持續(xù)維持用藥2年, 尚未嘗試停用。

2 結(jié)果

病例1、病例2、病例3應(yīng)用CsA時間(到2014年7月止)分別為6年、4年、2年, 除病例1出現(xiàn)高血壓外, 所有病例未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥, 多毛癥、牙齦腫脹、肝腎功能不全在當(dāng)前的維持劑量均未出現(xiàn)。

3 討論

ITP是血液系統(tǒng)常見出血性疾病, 以骨髓巨核細(xì)胞發(fā)育成熟障礙、血小板生存時間縮短等為特征, 主要表現(xiàn)為皮膚黏膜及內(nèi)臟的廣泛出血, 約占臨床出血性疾病的30%, 成人發(fā)病率約為(5～10)/10萬, 育齡期女性發(fā)病率明顯高于男性, 60歲以上老年人是該病的高發(fā)群體, 目前研究表明ITP是一個多因素參與的病理過程, 可能與多種因素誘發(fā)的機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫紊亂有關(guān)［3］, 該病具有治療后容易復(fù)發(fā)的特點(diǎn), 嚴(yán)重危害患者的身心健康。截至目前治療上以糖皮質(zhì)激素為首選, 但長期緩解率僅約20%, 復(fù)發(fā)后一般選擇切脾治療, 但切脾后部分患者會再次復(fù)發(fā), 切脾后RITP治療是臨床醫(yī)師非常棘手的問題, 近年來對此類RITP治療方法研究較多, 目前尚無理想的治療方法。目前臨床常采用長春新堿、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺以及聯(lián)合化療等治療手段, 但效果均欠佳。近年來有研究應(yīng)用利妥昔單抗治療難治性ITP取得了令人滿意的療效, 但其遠(yuǎn)期療效仍待進(jìn)一步研究, 且治療費(fèi)用昂貴, 也限制了其在國內(nèi)特別基層醫(yī)院的應(yīng)用推廣［4］。

CsA是一種新型免疫抑制劑, 能選擇性地抑制輔助性(Th)及細(xì)胞毒T細(xì)胞(Tc)活性；另外還可在mRNA水平抑制活化的T細(xì)胞合成和釋放細(xì)胞因子；CsA可明顯抑制活化T淋巴細(xì)胞的合成過程和釋放大量白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-3(IL-3)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)及γ-干擾素(γ-IFN),進(jìn)而發(fā)揮抑制Th細(xì)胞生理學(xué)功能的藥理作用, T淋巴細(xì)胞輔助功能發(fā)生缺失可使得B淋巴細(xì)胞抗體的合成和分泌受到顯著抑制, 血小板破壞程度明顯緩解, 故CsA可間接性抑制難治性ITP患者的體液免疫反應(yīng)［5］, 最終達(dá)到升高血小板水平、改善患者疾病癥狀的治療目的。目前CsA已經(jīng)成為治療難治性ITP的一種手段, 總有效率約40%～55%［6］。因此, 作者應(yīng)用CsA治療3例脾切除后RITP, 經(jīng)回顧性分析后發(fā)現(xiàn)所有病例均獲完全緩解, 血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L, 除病例1出現(xiàn)高血壓且已用降血壓藥控制外, 所有病例均未出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥。本文的臨床結(jié)果表明環(huán)孢素A治療切脾后RITP是安全有效的, 與既往文獻(xiàn)報道一致［7］。 但本院研究病例數(shù)有限,仍需進(jìn)一步觀察。

綜上所述, 作者認(rèn)為環(huán)孢素A治療切脾后RITP效果較顯著, 目前是一種有效、安全可行的治療方法, 值得進(jìn)一步深入研究及推廣應(yīng)用。但長期應(yīng)用CsA的其他危險(腫瘤發(fā)生、嚴(yán)重感染、慢性淋巴增殖性疾病、腎纖維化等)尚有待繼續(xù)觀察和評估［8］。

［1］ 沈悌.血液病學(xué)分冊.北京: 科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 2006:78-79.

［2］ 張之南, 郝玉書, 趙永強(qiáng), 等.血液病學(xué).北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011:1275.

［3］ 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué).北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006:2437-2439.

［4］ Cooper N, Stasi R, Cunningham S, et al.The efecacy and safety of B-cell depletlon with antibody in audlts with chronic immune thrombocytopenia purpuar.British Jour of Haemtology, 2004, 125(5): 232-239.

［5］ 張桂香, 張登曉, 張靜.環(huán)孢素A治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜20例.實(shí)用心腦肺血管病雜志, 2011, 19(3):438-439.

［6］ 劉現(xiàn)民.環(huán)孢素A治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜療效分析.臨床合理用藥雜志, 2011, 4(18):76-77.

［7］ 劉傳才.環(huán)孢素聯(lián)合達(dá)那唑治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的療效觀察.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 13(9):724-725.

［8］ 盧莉敏, 林俊榮.環(huán)孢素A治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床分析.泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2013, 34(4):281-283.

Clinical analysis of CsA in the treatment of relapsed refractory ITP after splenectomy

LIN Hai-qing, SUN Xiong-fei, WU Ming, et al.Department of Hematology, Shenzhen City People’s Hospital, Shenzhen 518000, China

Objective To evaluate curative effect of cyclosporin A (CsA) in the treatment of relapsed refractory idiopathic thrombocytopenic purpura (RITP) after splenectomy.Methods A retrospective analysis was made on the clinical data of 3 patients with relapsed refractory ITP after splenectomy treated by CsA.Results After CsA treatment, all the 3 cases with relapsed refractory ITP after splenectomy had recovered blood platelet as normal level, without obvious adverse reactions.Conclusion Cyclosporin A can be applied as one of the safe and effective Methods in treating relapsed refractory ITP after splenectomy.

Cyclosporin A; Relapsed refractory idiopathic thrombocytopenic purpura; After splenectomy

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.16.016

2015-02-10］

518000 深圳市人民醫(yī)院血液科