魯亞杰夏麟武圣君

·論 著·

右側額葉低頻重復經顱磁刺激治療抑郁癥的meta分析☆

魯亞杰*夏麟*武圣君*

目的系統評價右側額葉低頻重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療抑郁癥的療效。方法檢索PubMed、Web of Science、CBM、CNKI、VIP數據庫中有關低頻rTMS刺激右側額葉背外側皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治療抑郁癥的臨床隨機對照研究（randomized controlled trials，RCT）。采用RevMan 5.2軟件，根據對照組刺激方法的不同，分別以無效刺激及高頻rTMS為對照，對治療應答率進行meta分析。結果納入以無效刺激為對照的RCT研究9項，其中低頻rTMS組156例抑郁癥患者，無效刺激組162例，meta分析顯示低頻rTMS刺激右側DLPFC治療抑郁癥，其治療應答率相比無效刺激組，差異有統計學意義RR=2.15（95%CI：1.57～2.95，P＜0.01）；納入以高頻rTMS刺激左側DLPFC為對照的RCT研究11項，其中低頻rTMS組178例患者，高頻rTMS組200例，meta分析表明兩組間應答率差異無統計學意義（RR=0.80，95%CI：0.63～1.02，P=0.07）。結論低頻rTMS刺激右側DLPFC治療抑郁癥有效，但相比高頻rTMS刺激左側DLPFC方法而言，不具有療效優(yōu)勢。

抑郁癥 重復經顱磁刺激 Meta分析

重復經顱磁刺激（repetitive transcranial mag?netic stimulation，rTMS）作為一種非侵入治療抑郁癥的方法，近年來引起了臨床科研工作者的廣泛關注。關于大腦皮層功能的研究表明，抑郁癥患者左右側額葉背外側皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）功能失衡，通常左側功能異常減弱而右側功能異常增強[1]。有研究證實高頻刺激可以增加興奮，低頻刺激可以抑制興奮[2]。因此高頻rTMS刺激左側DLPFC或低頻rTMS刺激右側DLP?FC有望糾正這種失衡而達到治療抑郁癥的目的。目前大量臨床試驗已經證實高頻rTMS刺激對抑郁癥的療效，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）也于2008年正式批準采用10 Hz高頻rTMS刺激左側DLPFC治療抑郁癥。而關于低頻rTMS刺激右側DLPFC的研究報道相對較少，其療效也不夠明確。本研究通過收集已有證據進行meta分析，綜合評估低頻rTMS刺激右側DLPFC治療抑郁癥的療效，及其與高頻rTMS刺激左側DLPFC方法的療效差異。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準納入標準：①研究設計類型為臨床隨機對照試驗，且至少為單盲設計；②研究對象為抑郁癥患者，診斷以《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition，DSM-Ⅳ）或《中國精神障礙分類方案與診斷標準》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD）為標準，且抑郁量表評分符合抑郁癥評價標準，無其他嚴重精神或軀體疾?。虎鄹深A措施為低頻rTMS組接受右側DLPFC低頻（≤1 Hz）rTMS，對照組接受無效刺激或左側DLPFC高頻（≥10 Hz）rTMS；④結局指標為漢密頓抑郁評分量表（Hamilton depression scale，HAMD）、蒙哥馬利抑郁評分量表（Montgomery-Asberg de?pression rating scale，MADRS）或貝克抑郁自評量表（Beck depression inventory，BDI）評價治療效果，量表改善30%以上視為治療應答。排除標準：①文獻信息不完整或數據有誤；②重復文獻選取方法學質量較高者；③組間基線資料（年齡、性別、抑郁量表評分等）有統計學差異。

1.2 文獻檢索檢索發(fā)表于1995年至2015年2月的文獻。英文文獻檢索PubMed、Web of Science（SCI）數據庫，檢索詞為repetitive transcranial mag?netic stimulation、rTMS、depression、frequency；中文文獻檢索中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP），檢索詞為抑郁癥、經顱磁刺激、rTMS。對所檢文獻的參考文獻進行擴展檢索，以減少漏檢。

1.3 方法學質量評價采用改良Jadad量表評價納入文獻的方法學質量[3]：①隨機序列產生合理；②隨機方案隱藏；③盲法；④退出與失訪描述清楚。質量評價1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.4 統計學方法通過Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行數據分析。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，各研究滿足統計學同質性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型對應答率及退出率進行meta分析；反之，則采用隨機效應模型。合并效應值為相對危險度（relative risk，RR）及其95%CI。對于納入文獻可能產生的偏倚，采用漏斗圖進行評定。敏感性分析選取高質量文獻進行。檢驗水準α為0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索結果檢索獲得英文文獻810篇，中文文獻363篇。經篩選，最終納入17篇：以無效刺激為對照的研究文獻9篇，其中英文8篇，中文1篇；以高頻rTMS刺激左側DLPFC為對照的研究文獻11篇，均為英文文獻。文獻納入與排除情況如圖1。

2.2 以無效刺激為對照的meta分析結果

2.2.1 納入研究的特征 以無效刺激為對照的9項研究共納入研究對象318例，其中低頻rTMS組156例，無效刺激組162例。各研究特征如表1。

2.2.2 應答率的meta分析 低頻rTMS組156例患者中治療應答76例，應答率48.7%；無效刺激組162例患者中治療應答35例，應答率21.6%。納入各研究間無統計學異質性（χ2=13.40，P=0.10，I2=40%），故采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，低頻rTMS刺激右側DLPFC治療抑郁癥，治療應答率高于無效刺激組（RR=2.15，95%CI：1.57～2.95），差異有統計學意義（Z=0.48，P＜0.01）。漏斗圖基本對稱，可認為研究結果偏倚較小。見圖2。

2.2.3 退出率的meta分析 3項研究描述有研究對象退出，對退出率進行meta分析。各研究間同質（χ2=0.12，P=0.94，I2=0%），采用固定效應模型分析。低頻rTMS組退出5例患者，無效刺激組退出13例，兩者差異無統計學意義（RR=0.49，95%CI：0.20～1.20，Z=1.57，P=0.12）。

2.2.4 敏感性分析 選取納入文獻中的7篇高質量文獻進行敏感性分析，研究間無統計學異質性（χ2=9.60，P=0.14，I2=38%），故選取固定效應模型分析。結果顯示，低頻rTMS刺激右側DLPFC治療抑郁癥有效（Z=1.57，P=0.12），低頻rTMS組治療應答率高于無效刺激組（RR=2.01，95%CI：1.44～2.79）。

2.3 以高頻rTMS刺激為對照的meta分析結果

2.3.1 納入研究特征 以高頻rTMS刺激左側DLP? FC為對照的11項研究共納入研究對象378例，其中低頻rTMS組178例，高頻rTMS組200例。各研究特征見表2。

2.3.2 應答率的meta分析 低頻rTMS組178例患者中治療應答67例，應答率37.6%；高頻rTMS組200例患者中治療應答88例，應答率44.0%。納入的研究具有統計學同質性（χ2=4.06，P=0.94，I2= 0%），故采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示低頻rTMS刺激右側DLPFC的治療應答率與高頻rTMS刺激左側DLPFC無統計學差異（RR= 0.80，95%CI：0.63～1.02，Z=1.81，P=0.07）。漏斗圖對稱性良好，認為研究結果偏倚較小。見圖3。

2.3.3 退出率的meta分析 3項研究描述有研究對象退出，提取退出數據進行meta分析。各研究間同質（χ2=0.43，P=0.81，I2=0%），以固定效應模型分析。低頻rTMS組退出1例患者，高頻rTMS組退出3例，兩者差異無統計學意義（RR=0.69，95%CI：0.14～3.55，Z=0.44，P=0.66）。

圖1 文獻納入與排除流程圖

2.3.4 敏感性分析 選取11篇文獻中的8篇高質量文獻進行敏感性分析，研究同質（χ2=1.75，P=0.97，I2=0%），采用固定模型分析。結果顯示低頻rTMS刺激右側DLPFC與左側高頻rTMS相比，治療應答率差異無統計學意義（RR=0.88，95%CI：0.67～1.17，Z=0.87，P=0.38）。

表1 以無效刺激為對照的納入研究特征

3 討論

抑郁癥的腦功能障礙主要表現在參與正性情緒調節(jié)的左側DLPFC和參與負性情緒調節(jié)的右側DLPFC發(fā)生功能紊亂。有研究證實rTMS可以激活抑郁癥患者的DLPFC，高頻rTMS刺激左側DLPFC或低頻rTMS刺激右側DLPFC均有可能通過調節(jié)腦功能紊亂達到治療抑郁癥的效果[21]。目前國外已有多項meta分析證實高頻rTMS刺激左側DLPFC治療抑郁癥的療效。但關于低頻rTMS刺激右側DLPFC的研究較少，且多為小樣本研究，其療效尚未明確。2013年Chen等[22]納入7項研究對上述兩種方法的療效進行meta分析，結果顯示高、低頻rTMS療效無統計學差異。但受限于小樣本量原因，此結論有待進一步證實。

本研究關注低頻rTMS刺激右側DLPFC治療抑郁癥的療效，納入以無效刺激為對照的RCT研究9項，以高頻rTMS刺激左側DLPFC為對照的研究11項。由于rTMS研究難以做到雙盲，因此大多數研究設計僅為單盲。Meta分析顯示，低頻rT?MS刺激右側DLPFC治療抑郁癥，其治療應答率與無效刺激相比有統計學差異（RR=2.15，95%CI：1.57～2.95）；與高頻rTMS刺激左側DLPFC方法相比，二者應答率差異不具統計學意義（RR=0.80，95%CI：0.63～1.02）。對納入文獻退出率進行meta分析，低頻rTMS組與對照患者的退出率的不具統計學差異。以上結果提示低頻rTMS刺激右側DLPFC是治療抑郁癥的一種有效方法，并且其療

效與高頻rTMS刺激左側DLPFC方法相當。以無效刺激為對照的9項RCT研究中，6項顯示低頻rTMS刺激右側DLPFC治療抑郁癥的療效與無效刺激無統計學差異。出現這種結果一方面是因為研究樣本量過小，更重要的是因為抑郁癥具有異質性，對于不同類型和不同階段的抑郁癥患者，采取的治療方案也應有所區(qū)別。現階段rTMS治療的有效性有限，因此臨床應用rTMS需要做到精細化、標準化、個體化，這就要求對刺激部位、治療周期、刺激頻率等參數進行深入研究。

表2 以高頻rTMS刺激左側DLPFC為對照的納入研究特征

續(xù)表2

圖2 低頻rTMS刺激右側DLPFC與無效刺激對照應答率的meta分析森林圖及漏斗圖

圖3 低頻rTMS刺激右側DLPFC與高頻rTMS刺激左側DLPFC對照應答率的meta分析森林圖及漏斗圖

安全性較高是rTMS治療的重要特征。研究顯示，與高頻rTMS刺激左側DLPFC相比，低頻刺激右側DLPFC的安全性更高，不易誘發(fā)抽搐，也更容易被患者接受[23]。也有一些研究報道低頻rTMS與文拉法辛、舍曲林等抗抑郁藥物合并治療，能夠提前藥物起效時間，增強藥物療效[24]，但rTMS治療是否需要結合藥物還未有定論。臨床合理應用低頻rTMS還需更多大樣本、多中心、隨機對照的高質量臨床研究提供依據。本研究存在局限性：①研究納入樣本量較小；②各研究的特征存在一定差異，刺激儀器、刺激強度、治療期間服藥情況等不完全一致；③以量表評分為結局指標，納入文獻采用的量表不一，其效度有一定差異。因此本研究所得結論還需深入驗證。

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Efficacy of low-frequency rTMS to the right frontal cortex for depression：a meta-analysis.

LU Yajie,XIALin,WU Shengjun.School of Psychology,The Fourth Military Medical University,Xi’an 710032,China.Tel: 029-84774826.

ObjectiveTo systematically assess the efficacy of the low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)to the right frontal cortex for depression.MethodsClinical randomized controlled trials(RCT)studies about low-frequency rTMS to the right dorsolateral prefrontal cortex(DLPFC)for depression were collected from database such as PubMed,SCI,CBM,CNKI,and VIP.The meta-analysis using the software of RevMan 5.2 was conducted to com?pare the response rate of low-frequency rTMS to the right DLPFC with sham stimulation and high-frequency rTMS to the left DLPFC,respectively.ResultsNine RCT studies with 156 patients in low-frequency rTMS group and 162 patients in sham stimulation group were included.Meta-analysis showed that low-frequency rTMS to the right DLPFC significantly improved response rate compared with sham stimulation（RR=2.15，95%CI：1.57～2.95，P＜0.01）.Eleven RCT studies with 178 patients in low-frequency rTMS group and 200 patients in high-frequency group were included.There was no significant difference in response rate between the two groups（RR=0.80，95%CI：0.63～1.02，P=0.07）.ConclusionThe efficacy of low-frequency rTMS to the right frontal cortex for depression is significant but the efficacy is not superior in comparison with the high-frequency rTMS to left DLPFC.

Depression Transcranial magnetic stimulation Meta-analysis

R749.4

A

2015-02-04）

（責任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.06.005

☆ 國家自然科學基金（編號：81401134）；陜西省科學技術研究發(fā)展項目（編號：2013KJXX-90）

* 第四軍醫(yī)大學醫(yī)學心理系（西安710032）