胡巧織占美王凌徐珽

·論 著·

托吡酯單藥治療酒依賴的meta分析

胡巧織*△占美*王凌△徐珽

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)托吡酯單藥治療酒依賴的有效性和安全性。方法 檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、VIP、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于托吡酯單藥治療酒依賴與安慰劑對(duì)照或與其他藥物對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）文獻(xiàn)，進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 共納入13項(xiàng)RCT。meta分析顯示，以安慰劑為對(duì)照，托吡酯組強(qiáng)制性飲酒問(wèn)卷評(píng)分降低（MD=-5.90，95% CI：-10.99～-0.82，P=0.02），平均飲酒量降低（MD=-6.94，95%CI：-12.20～-1.68，P=0.01），觀察期間戒酒天數(shù)所占比例增加（MD=15.36，95%CI：4.15～6.56，P＜0.01），不良反應(yīng)方面，托吡酯組感覺異常、味覺異常、頭暈、記憶力或注意力減退、精神運(yùn)動(dòng)遲滯、體重下降、食欲減退發(fā)生率高于安慰劑組（均P＜0.01），其余不良反應(yīng)兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；以納曲酮為對(duì)照，托吡酯組首次復(fù)發(fā)時(shí)間延遲優(yōu)于納曲酮組（MD=2.10，95%CI：0.23～3.97，P=0.03），不良反應(yīng)方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 目前研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，托吡酯單藥治療酒依賴的有效性和安全性良好。

托吡酯 酒依賴 系統(tǒng)評(píng)價(jià) Meta分析

我國(guó)多地研究顯示，隨著我國(guó)飲酒人數(shù)增多，酒依賴發(fā)生率逐年上升[1-5]。目前應(yīng)用于臨床治療酒依賴的藥物主要有納曲酮、阿坎酸、納美芬等[6]。托吡酯（topiramate）是一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的新型抗癲癇藥，具有多重藥理作用機(jī)制，可抑制神經(jīng)元活性[7]，近年來(lái)開始用于酒依賴的治療。本研究采用meta分析方法系統(tǒng)地評(píng)價(jià)托吡酯治療酒依賴的療效和安全性，以期為其應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法；②中文或英文；③研究對(duì)象符合《中國(guó)精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD-3）、《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition，DSM-Ⅳ）、或《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseas?es and Related Health Problems，ICD-10）酒依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)；④允許研究對(duì)象在患有酒依賴的基礎(chǔ)上合并其他藥物依賴；⑤治療組使用托吡酯單藥治療，對(duì)照組可為使用安慰劑或其他陽(yáng)性藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索檢索Cochrane Library、PubMed，EM?base、中文文獻(xiàn)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），起止時(shí)間均為從建庫(kù)至2015年1月。英文檢索詞包括 topiramate、epitomax、USL255、McN 4853、alcohol dependence、alcoholism、alcohol abuse、randomized controlled trial等，中文檢索詞包括托吡酯、妥泰、酒依賴、隨機(jī)、對(duì)照等。同時(shí)追溯檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以降低漏檢的可能性。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表，2名研究者獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并交叉核對(duì)，必要時(shí)聯(lián)系原文作者確定試驗(yàn)實(shí)施詳情，如遇到分歧，通過(guò)討論或由第3名研究者判定。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1版RCT質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件，按對(duì)照組使用的不同對(duì)照藥物分別進(jìn)行meta分析。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)：若各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型。平均飲酒量、戒酒天數(shù)所占比例等連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean differ?ence，MD）作為合并效應(yīng)量；不良反應(yīng)等非連續(xù)性變量，用危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）作為合并效應(yīng)量。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢獲得199篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中英文195篇，中文4篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)2篇，排除動(dòng)物研究、觀察性研究與綜述167篇，排除研究對(duì)象、藥物使用、結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)10篇，排除數(shù)據(jù)不全文獻(xiàn)6篇，排除僅有的1篇以戒酒硫?yàn)閷?duì)照的研究文獻(xiàn)（1篇文獻(xiàn)無(wú)法合并分析）。經(jīng)篩選最終納入13篇文獻(xiàn)，共包括1640例診斷為酒依賴患者。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)4項(xiàng)研究[9-12]為多中心試驗(yàn)，5項(xiàng)研究[9-10,13-15]說(shuō)明隨機(jī)序列產(chǎn)生方式，8項(xiàng)研究[9,12-14,16-19]實(shí)施盲法，詳見表2。納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.3 以安慰劑為對(duì)照meta分析結(jié)果

2.3.1 強(qiáng)制性飲酒問(wèn)卷 10項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，4項(xiàng)研究[10-11,15,19]報(bào)道用藥前后強(qiáng)制性飲酒問(wèn)卷（obsessive compulsive drinking scale，OCDS）評(píng)分的變化。各研究間存在異質(zhì)性（χ2=35.38，P＜0.10，I2= 92%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，托吡酯組較安慰劑組OCDS評(píng)分降低（MD=-5.90，95%CI：-10.99～-0.82），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.27，P=0.02），見圖1。

2.3.2 平均飲酒量 4項(xiàng)研究[9,13,16-17]報(bào)道用藥前后患者平均飲酒量的變化。各研究間存在異質(zhì)性（χ2= 69.29，P＜0.10，I2=96%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，托吡酯組較安慰劑組平均飲酒量降低（MD=-6.94，95%CI：-12.20～-1.68），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.59，P=0.01），見圖2。

2.3.3 戒酒天數(shù) 3項(xiàng)研究[9,16-17]報(bào)道用藥前后觀察期間累計(jì)戒酒天數(shù)（day abstinence）所占比例的變化。研究間存在異質(zhì)性（χ2=5.69，P=0.06，I2= 65%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，托吡酯組較安慰劑組戒酒天數(shù)所占比例增加（MD=15.36，95%CI：4.15～26.56），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.69，P＜0.01），見圖3。

2.3.4 不良反應(yīng) 8項(xiàng)研究[9-14,17,19]報(bào)道托吡酯組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。在所觀察到的不良反應(yīng)中，托吡酯組感覺異常、頭暈、食欲減退、味覺異常、記憶力或注意力減退、精神運(yùn)動(dòng)遲滯、體重下降的發(fā)生率高于安慰劑組（均P＜0.01）；其余不良反應(yīng)在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表3。

表1 納入研究的基本特征

圖1 托吡酯組與安慰劑組OCDS評(píng)分的meta分析

2.4 以納曲酮為對(duì)照meta分析結(jié)果

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 托吡酯組與安慰劑組平均飲酒量的meta分析

圖3 托吡酯組與安慰劑組戒酒天數(shù)所占比例的meta分析

2.4.1 強(qiáng)制性飲酒問(wèn)卷在4項(xiàng)納曲酮對(duì)照研究中，3項(xiàng)研究[15,19,21]報(bào)道了治療前后OCDS的變化，各研究異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.33，P=0.19，I2= 40%），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示，托吡酯組OCDS減少值與納曲酮組比較（MD=-0.18，95%CI：-1.93～1.57），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.20，P=0.84），見圖4。

2.4.2 飲酒情況 2項(xiàng)研究[19-20]對(duì)飲酒情況進(jìn)行報(bào)道，但所報(bào)道的指標(biāo)不同，故各指標(biāo)無(wú)法合并。其中1項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，托吡酯組首次復(fù)發(fā)時(shí)間延遲優(yōu)于納曲酮組（MD=2.10，95%CI：0.23～3.97），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.20，P=0.03）；其余指標(biāo)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

2.4.3 不良反應(yīng)2項(xiàng)研究[19,21]報(bào)道托吡酯組與納曲酮組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。各不良反應(yīng)發(fā)生率在托吡酯組和納曲酮組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表3 托吡酯組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率的meta分析結(jié)果

表4 托吡酯組與納曲酮組飲酒情況指標(biāo)的比較結(jié)果

3 討論

圖4 托吡酯組與納曲酮組強(qiáng)制性飲酒問(wèn)卷的meta分析

本meta分析結(jié)果顯示，以安慰劑為對(duì)照，托吡酯能有效地降低患者平均飲酒量，增加戒酒天數(shù)，降低患者的OCDS評(píng)分；不良反應(yīng)方面，托吡酯組的感覺異常、味覺異常、頭暈、記憶力或注意力減退、精神運(yùn)動(dòng)遲滯、體重下降、食欲不振發(fā)生率明顯高于安慰劑組，這與已報(bào)道的托吡酯常見不良反應(yīng)基本吻合[22]。以納曲酮為對(duì)照的結(jié)果顯示，托吡酯較納曲酮更能改善患者的飲酒情況，但在改善OCDS評(píng)分方面，兩者無(wú)明顯差異；兩種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 托吡酯組與納曲酮組不良反應(yīng)發(fā)生率的meta分析結(jié)果

本研究存在的局限性在于：①雖納入13篇文獻(xiàn)，但納入的研究對(duì)象數(shù)量較少，且不同對(duì)照組和不同指標(biāo)分析時(shí)，文獻(xiàn)較少，可能影響分析結(jié)果；②結(jié)局指標(biāo)方面，由于評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，部分結(jié)局指標(biāo)無(wú)法合并，使分析結(jié)果受到影響；③研究對(duì)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)在各試驗(yàn)中不完全一致，患者病情可能存在異質(zhì)性；④觀察時(shí)間差異較大（6周至9個(gè)月），可能造成研究間異質(zhì)性；⑤不良反應(yīng)數(shù)據(jù)不完整，部分文獻(xiàn)并未列出不良反應(yīng)結(jié)果，可能導(dǎo)致偏倚。

綜上所述，托吡酯可以有效改善酒依賴患者平均飲酒量，增加戒酒天數(shù)，緩解患者酒精強(qiáng)迫情況。但托吡酯陽(yáng)性對(duì)照的RCT較少，尚需大樣本的多中心性試驗(yàn)對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Topiramate monotherapy for alcohol dependence：a meta-analysis.

HU Qiaozhi,ZHAN Mei,WANG Ling,XU Ting.Department of Pharmacy,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China.Tel:028-854226.

Objective To assess the efficacy and safety of topiramate monotherapy in the treatment of alcohol de?pendence.Methods The Cochrane library,PunMed,EMBase,CNKI,VIP and CBM database were searched to collect the randomized contolled trials(RCTs)of topiramate monotherapy to compare with placebo or positive control drug in al?cohol dependence.Data were extracted from the included literatures after the literatures’qualities were assessed.The meta-analyses were conducted with RevMan 5.2 software.Results Thirteen trials were included.Compared with place?bo,topiramate reduced score of obsessive compulsive drinking scale（MD=-5.90，95%CI：-10.99～-0.82，P=0.02）,de?creased drinks per drinking day（MD=-6.94，95%CI：-12.20～-1.68，P=0.01）,and increased percentage of days absti?nent（MD=15.36，95%CI：4.15～6.56，P＜0.01）.The incidence of paraesthesia,taste perversion,weight loss,memory or concentration impairment,dizziness,psychomotor retardation in topiramate group was higher.But the incidence of other adverse events was similar between groups.Compared with naltrexone,topiramate significantly postponed the days to first relapse（MD=2.10，95%CI：0.23～3.97，P=0.03）.The adverse events were similar between groups.Conclusions Topira?mate in treatment of alcohol dependence is effective and safety.

Topiramate Alcohol dependence Systematic review Meta-analyses

R749.6

A

2015-03-02）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.06.006

* 四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科（成都 610041）

△ 四川大學(xué)華西藥學(xué)院