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Rho激酶抑制劑法舒地爾在缺氧性肺動脈高壓中的作用研究進(jìn)展

耿婉如邱祥春1趙明1佟淑平趙鳳芹2

(內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，內(nèi)蒙古通遼028000)

〔關(guān)鍵詞〕肺動脈高壓；Rho激酶抑制劑；法舒地爾

1內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科2吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院

第一作者：耿婉如(1982-)，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事危重癥患者的搶救及治療研究。

肺動脈高壓(PH)是一組由不同病因和發(fā)病機(jī)制引起的以肺血管阻力持續(xù)增加為特征的臨床綜合征。PH病理特征是肺血管收縮、肺血管壁重塑和原位血栓形成，導(dǎo)致右心負(fù)荷增大或功能不全、肺血流減少，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后。根據(jù)2009歐洲心臟病學(xué)會PH診斷和治療指南提出的最新分類標(biāo)準(zhǔn)，3類為低氧性PH即肺部疾病和(或)低氧所致的PH，發(fā)病率最高，對人類健康影響最大。傳統(tǒng)的治療方法包括抗凝、吸氧、鈣通道拮抗劑及利尿劑等，目前已經(jīng)過度到調(diào)整體內(nèi)血管舒張和收縮物質(zhì)的平衡，逆轉(zhuǎn)血管增生和減輕肺血管肥厚、重建的治療。其中，Rho激酶抑制劑法舒地爾可通過影響血管平滑肌收縮，改變內(nèi)皮舒張因子和收縮因子的平衡及血管重構(gòu)等機(jī)制治療PH，是近年的研究熱點(diǎn)。

1肺部疾病和(或)低氧所致的PH壓概述

肺部疾病和(或)低氧所致的PH的病因主要有慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、 其他伴有限制性和阻塞性混合型通氣障礙的肺部疾病、 睡眠呼吸暫停、肺泡低通氣、慢性高原缺氧和發(fā)育異常等。其中慢性阻塞性肺疾病(COPD )是PH的首要病因，在臨床上最為常見、發(fā)病率最高，死亡率居高不下，對人類健康影響極大〔1,2〕。COPD病程長，由于長期肺部病變引起肺血管床破壞、減少，缺氧導(dǎo)致肺動脈痙攣、血管重塑，久而久之引起PH，進(jìn)而引起右心擴(kuò)大及右心衰竭(即慢性肺源性心臟病)，最終致殘或致死。 因此，控制肺部疾病和/(或)低氧所致的PH對于預(yù)防和治療肺心病具有非常重要的意義。

2Rho /Rho信號通路選擇性抑制劑法舒地爾

目前控制PH的藥物主要有內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素、酪氨酸激酶抑制劑等。法舒地爾作為一種新型的Rho/Rho信號通路選擇性抑制劑,是近年來該領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點(diǎn)〔3，4〕。Rho/Rho激酶信號通路是機(jī)體各組織中普遍存在的一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究表明，在PH時，Rho/Rho激酶信號通路表達(dá)明顯增高〔5〕。它是一條非Ca2+依賴的信號通路，主要通過磷酸化抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性來增加肌球蛋白輕鏈的磷酸化水平，從而增強(qiáng)平滑肌的收縮力，在長期慢性缺血缺氧性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用。法舒地爾是一種新型異喹啉磺酰胺衍生物類Rho激酶選擇性抑制藥，能有效抑制由多種縮血管物質(zhì)所致的血管收縮，并通過降低肺動脈生長因子表達(dá)、抑制基質(zhì)蛋白產(chǎn)生、降低血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)等機(jī)制降低PH。

3國內(nèi)外研究進(jìn)展

3.1國內(nèi)研究國內(nèi)研究〔6～10〕結(jié)果均顯示，Rho激酶通路參與了PH形成，其抑制劑法舒地爾能夠有效降低PH。但研究的側(cè)重點(diǎn)不盡相同。福建醫(yī)科大學(xué)蔣輝等〔6〕研究顯示法舒地爾降低肺動脈壓力的機(jī)制為下調(diào)ROCK-1和MYPT-1基因的表達(dá)。孫興珍〔7〕等經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Rho激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過調(diào)節(jié)成肌纖維細(xì)胞的增生來減輕肺小動脈肌化程度，改善中膜增厚，最終降低肺動脈壓力。Rho激酶抑制劑法舒地爾能有效地抑制成纖維細(xì)胞的活性，降低肺動脈壓力，從而改善右心室肥厚，阻抑PH的發(fā)展。2012年，北京協(xié)和科學(xué)院李剛等〔8〕進(jìn)行了法舒地爾逆轉(zhuǎn)大鼠重度PH的實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為Rho激酶在血管平滑肌細(xì)胞收縮、細(xì)胞遷移、增殖以及凋亡等多項(xiàng)細(xì)胞功能中有重要的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。法舒地爾可滲透到血管平滑肌細(xì)胞，在正?；虿±砬闆r下均與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)的APT結(jié)合位點(diǎn)，特異性阻斷Rho激酶活性，劑量依賴性減弱以肌動蛋白為基礎(chǔ)的平滑肌細(xì)胞收縮反應(yīng)，同時Rho激酶具有抗凋亡作用，敲除Rho激酶Ⅱ基因可增加平滑肌細(xì)胞凋亡，該機(jī)制亦參與了PH形成過程中的肺動脈血管重建。長期應(yīng)用法舒地爾可抑制Rho激酶基因，通過上調(diào)BAX表達(dá)，引起新生血管平滑肌細(xì)胞凋亡，抑制平滑肌肌動蛋白表達(dá)，抑制新生血管形成，減少肺血管縮窄性重構(gòu)，從而降低肺動脈壓力。

除動物實(shí)驗(yàn)外，法舒地爾已經(jīng)應(yīng)用到臨床。吳敏等〔9〕發(fā)現(xiàn)肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓、肺動脈平均壓、心排指數(shù)、中心靜脈壓等均較治療前明顯下降(P<0.05)，并發(fā)現(xiàn)停藥后有短期持續(xù)效應(yīng)。認(rèn)為法舒地爾通過直接影響血管平滑肌細(xì)胞收縮、增殖，改變內(nèi)皮衍生舒張因子與收縮因子之間的平衡、血管重構(gòu)以及炎癥反應(yīng)等機(jī)制治療PH，改善PH的進(jìn)程。李偉〔10〕2011年進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，對COPD急性加重期肺動脈高壓患者60例進(jìn)行隨機(jī)分組，結(jié)果顯示觀察組接受法舒地爾常規(guī)治療2 w后，肺動脈收縮壓從(74.33±13.80)mmHg降至(55.77±9.92)mmHg，對照組肺動脈壓從(72.83±13.39)mmHg降至(64.47 ±12.76)mmHg，兩組肺動脈壓均較用藥前降低,但是觀察組降低更明顯(P< 0.01)。觀察組6分鐘步行試驗(yàn)(6-MWT)從(334.90±73.75)m上升到(472.47±58.31)m，對照組(353.07±70.70)m上升到(410.50 ±67.94)m，但觀察組上升更明顯(P<0.01)；觀察組治療前后患者健康生活質(zhì)量評分(采用健康狀況問卷SF-36調(diào)查)均升高(P<0.001)；觀察組與對照組治療2 w后患者健康生活質(zhì)量評分比較生理健康和心理健康,差異顯著(P<0.05)。進(jìn)一步說明Rho激酶抑制劑法舒地爾可以有效降低CDPD急性加重期肺動脈收縮壓。其機(jī)制可能是抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌血管內(nèi)皮素，促進(jìn)一氧化氮合成分泌，使二者的平衡狀態(tài)得到改善，從而增強(qiáng)內(nèi)皮介導(dǎo)的舒血管效應(yīng)。

3.2國外研究荷蘭學(xué)者M(jìn)ouchaers等〔11〕在PH動物模型中研究發(fā)現(xiàn)，與血管內(nèi)皮抑制劑波生坦和西地那非相比，Rho激酶抑制劑法舒地爾能更有效降低PH，此研究發(fā)現(xiàn)只有法舒地爾能減輕PH動物模型中肺動脈壁的重構(gòu)，從而減輕右心室肥厚，進(jìn)一步提示Rho激酶信號通路的激活在PAH的發(fā)生及發(fā)展過程中可能起重要作用。Schwenke等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)法舒地爾能降低PH大鼠模型的肺動脈壓力，并改變肺動脈內(nèi)的血流分布，由此推斷RhoA/Rho激酶信號通路通過調(diào)節(jié)血管收縮和內(nèi)皮損傷引起PAH，還可能通過影響肺動脈內(nèi)的血流分布導(dǎo)致PAH的形成。

日本學(xué)者Kojonazarov等〔13〕將終身居住在海拔3 200～3 600 m高原的19例患者，給予法舒地爾1 mg/kg在30 min內(nèi)靜脈注射，與對照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn) 。測量外周血管阻力、心排出量、血壓等一系列血流動力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，法舒地爾對缺氧性PH有顯著治療作用。其作用機(jī)制可能為改善肺血管重構(gòu)，并能抑制體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，降低外周血管阻力。

除了對法舒地爾的機(jī)制進(jìn)行研究外，也有學(xué)者〔14〕對法舒地爾的使用劑型做了改良。目前法舒地爾制劑主要有注射劑和口服緩釋劑兩種。使用法舒地爾緩釋劑從而使得本藥品的使用更為方便，可以減少該制劑的使用次數(shù)，從而可以減輕患者的負(fù)擔(dān)并改進(jìn)使用該制劑的適應(yīng)性?？诜ㄊ娴貭柧忈寗┛梢杂行Ы档头蝿用}平均壓力。此外，也有學(xué)者對法舒地爾的用藥途徑做出了其他的嘗試。吸入法舒地爾注射劑與吸入一氧化氮同樣可以降低PH〔15〕，使用更為方便，但并未觀察是否不良反應(yīng)亦減少。

4結(jié)語

隨著對PH研究的進(jìn)一步深入，人們對Rho激酶抑制劑法舒地爾的認(rèn)識也逐漸深入。國內(nèi)外大多數(shù)臨床試驗(yàn)，無論是動物試驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)，都證實(shí)法舒地爾可以有效降低PH，減輕右室肥厚。其機(jī)制包括改善PH形成過程中的血管重構(gòu)，減輕肺小動脈血管內(nèi)皮損傷，調(diào)節(jié)血管收縮，改善舒張血管因子和收縮因子的平衡，最終降低肺動脈壓力等。然而，Rho激酶抑制劑在今后臨床應(yīng)用中仍存在一系列問題，如選擇何種Rho激酶抑制劑，劑量如何掌握，何種劑型和何種給藥途徑會取得最佳療效等有待進(jìn)一步研究。

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〔2015-01-17修回〕

(編輯徐杰)

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通訊作者：趙鳳芹(1964-)，女，教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，主要從事內(nèi)科臨床及教學(xué)研究。

〔中圖分類號〕R543.2

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6638-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.154