湯 姝，溫 強(qiáng)，杜書章，朱振峰，張曉堅(jiān)（.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 45005；.鄭州大學(xué)臨床藥理研究所，鄭州 45000）

藥源性血小板減少癥（Drug-induced thrombocytopenia，DITP）是由某些藥物所致外周血中血小板計(jì)數(shù)（PLT）＜100×109L－1引起以出血為主要表現(xiàn)的疾病?？芍翫ITP的藥物有肝素、阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、吲哚美辛、利福平、磺胺類藥等[1]?？顾ㄖ委熓切膬?nèi)科疾病如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–oronary atherosclerotic heart disease，冠心病）治療的基石，急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）中須使用多種抗栓藥物，其重要并發(fā)癥之一是血小板減少癥。據(jù)Wang TY等[2]研究報(bào)道，非ST段抬高ACS患者合并血小板減少癥的發(fā)生率為13%。Caixeta A等[3]研究顯示，使用氯吡格雷、阿司匹林的PCI患者中，DITP的發(fā)生率為2.4%～9.2%。因此，謹(jǐn)慎掌握發(fā)生血栓與出血的平衡點(diǎn)在抗栓治療過程中尤為重要。現(xiàn)通過2例心內(nèi)科DITP典型案例分析，為DITP患者的相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例資料

1.1 病例1基本情況

患者，男性，61歲，因“陣發(fā)胸痛7年，加重1個(gè)月”入院。無血液病史、藥物過敏史和外傷手術(shù)史。入院診斷：冠心病、陳舊性前壁下壁心肌梗死、高脂血癥。血常規(guī)結(jié)果為白細(xì)胞（WBC）：6×109L－1，紅細(xì)胞（RBC）：5.08×1012L－1，血紅蛋白（HGB）：145 g/L，PLT：185×109L－1，血小板最大聚集率：33.7%。住院5 d后行冠狀動(dòng)脈造影檢查及PCI。術(shù)中應(yīng)用普通肝素10 000 u，患者血壓、心率穩(wěn)定，未述明顯不適。術(shù)后給予低分子肝素抗凝治療，術(shù)后當(dāng)晚患者訴牙齦出血，右股動(dòng)脈穿刺處少量滲血，生命體征平穩(wěn)。次日患者靜脈穿刺部位可見小淤斑，皮膚可見少量點(diǎn)狀出血點(diǎn)。復(fù)查血常規(guī)結(jié)果為WBC：11.3×109L－1，RBC：4.63×1012L－1，HGB：130 g/L，PLT：2×109L－1，血小板最大聚集率：29.8%。臨床藥師考慮患者曾用過普通肝素及低分子肝素，極可能是肝素誘導(dǎo)的血小板減少（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT），建議立即停用肝素及低分子肝素。因患者處于PCI圍術(shù)期，不宜立即停用抗凝藥物，故換用磺達(dá)肝癸鈉注射液2.5 mg，ih，qd，既避免肝素的不良反應(yīng)，又防止停用抗栓藥物后可能形成血栓導(dǎo)致發(fā)生不良心血管事件。同時(shí)，給予甲潑尼龍200 mg治療，輸注血小板2 u，密切監(jiān)測(cè)血小板上升情況。第3天出血停止，血小板明顯上升，此后未再出血，亦無血栓形成。第4天PLT：120×109L－1，第7天PLT：194×109L－1，觀察3 d后病情緩解，出院。出院時(shí)血常規(guī)結(jié)果為WBC：6.3×109L－1，RBC：4.97×1012L－1，HGB：138 g/L，PLT：224×109L－1，血小板最大聚集率：43.2%。

1.2 病例1用藥分析

HIT可分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型HIT不是免疫性反應(yīng)，很可能與肝素直接激活血小板有關(guān)，PLT多＞100×109L－1，極少顯著降低，且可自行恢復(fù)。Ⅱ型HIT則是免疫介導(dǎo)的綜合征，能引起嚴(yán)重HIT，接觸極少量肝素（如肝素沖洗管道或置入涂有肝素的肺動(dòng)脈導(dǎo)管）也可發(fā)生。多種肝素制劑均可引起HIT，如普通肝素、低分子肝素等[4]。本例患者血常規(guī)示血小板較術(shù)前顯著降低，高度疑為HITⅡ型。2012年美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)第9版指南（ACCP-9）對(duì)HIT的發(fā)病機(jī)制及診治提出了規(guī)范治療策略。HIT臨床特點(diǎn)有血小板減少，常發(fā)生于應(yīng)用肝素的第5～10天，部分患者由于血液中存在HIT抗體（既往有應(yīng)用肝素史），可出現(xiàn)24 h內(nèi)血小板急劇下降，約25%的患者伴發(fā)血栓。HIT診斷依靠臨床表現(xiàn)和血小板激活的抗-PF4抗體檢測(cè)，若未測(cè)出相關(guān)抗體，基本可排除HIT。緊急情況下可參考Warkentin的4Ts評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)價(jià)患者HIT發(fā)生的可能性，積分越高，HIT風(fēng)險(xiǎn)越高。HIT的治療：一旦懷疑該病，立即停用肝素類制劑（包括低分子肝素），開始替代抗凝方案，可以應(yīng)用非肝素類抗凝藥如達(dá)那肝素、阿加曲班及磺達(dá)肝癸鈉。HIT的預(yù)防：指南推薦對(duì)于接受肝素治療的患者，評(píng)估發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)＞1%的患者（如外科術(shù)后肝素預(yù)防或治療、腫瘤患者應(yīng)用肝素、栓塞性疾病應(yīng)用肝素等），推薦在應(yīng)用肝素的第4～14天，每2～3天應(yīng)監(jiān)測(cè)一次PLT（2C級(jí)推薦）。

1.3 病例2基本情況

患者，男性，58歲，因“活動(dòng)后胸悶2個(gè)月”入院。既往有高血壓病、高脂血癥、脂肪肝，無血液病史、藥物過敏史和外傷手術(shù)史。入院診斷：冠心病、勞力型心絞痛。血常規(guī)結(jié)果為PLT：294×109L－1。肝腎功能、凝血時(shí)間均正常，擬擇期行PCI?？诜⑺酒チ郑?00 mg負(fù)荷，100 mg/d）、氯吡格雷（300 mg負(fù)荷，75 mg/d）及阿托伐他?。?0 mg/d），次日行冠狀動(dòng)脈造影檢查示冠狀動(dòng)脈三支病變，于前降支近中段分別置入2枚支架，術(shù)后予鹽酸替羅非班靜脈泵入，1 h后患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)。醫(yī)師僅認(rèn)為是一般的輸液反應(yīng)，而臨床藥師因?yàn)榻?jīng)常閱讀相關(guān)新藥文獻(xiàn)，了解鹽酸替羅非班會(huì)引起急性血小板降低，有寒戰(zhàn)等癥狀，而且有可能發(fā)生在24 h內(nèi)，建議急查血常規(guī)。3 h后患者出現(xiàn)牙齦出血、穿刺部位皮下淤血，血常規(guī)結(jié)果為WBC：15.13×109L－1，RBC：4.71×1012L－1，HGB：141 g/L，PLT：6×109L－1。臨床藥師建議立即停用鹽酸替羅非班，仍繼續(xù)常規(guī)口服阿司匹林、氯吡格雷，9 h后復(fù)查血常規(guī)結(jié)果為WBC：11.69×109L－1，RBC：4×1012L－1，HGB：139 g/L，PLT：4×109L－1。為避免出血事件發(fā)生，臨床藥師建議連續(xù)3 d分別給予血小板1 u、甲潑尼龍200 mg，第3、4天復(fù)查PLT分別上升至121×109L－1和154×109L－1，第6天各項(xiàng)檢查均恢復(fù)正常。出院時(shí)患者未述不適，復(fù)查PLT正常。

1.4 病例2用藥分析

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥（GPⅡb/Ⅲa）因其強(qiáng)力的抗血小板作用而廣泛應(yīng)用于ACS和PCI中，ACCP-8將GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥作為ACS早期治療的重要藥物。目前，世界上應(yīng)用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥有3種，分別是阿昔單抗、鹽酸替羅非班和依替巴肽，它們均可引起血小板減少。而在我國上市的只有鹽酸替羅非班，2013年3月27日在北京發(fā)布的《鹽酸替羅非班在冠心病抗血小板治療的中國專家共識(shí)》進(jìn)一步規(guī)范了其在國內(nèi)的臨床應(yīng)用。國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸替羅非班會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少[5-7]，但致血小板減少的機(jī)制尚未完全闡明。一般認(rèn)為自身免疫反應(yīng)是重要原因：鹽酸替羅非班誘導(dǎo)血小板表面糖蛋白受體發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇，導(dǎo)致血小板可被免疫球蛋白識(shí)別并包裹后從循環(huán)中清除[5]。

患者除鹽酸替羅非班外還同時(shí)使用多種能引起血小板減少的藥物，如阿司匹林、氯吡格雷。但因患者術(shù)前已開始應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷，PLT正常，血小板減少癥緩解后繼續(xù)應(yīng)用上述藥物并未繼續(xù)再發(fā)生血小板減少，可以排除血小板減少由這些藥物誘發(fā)。本例患者在應(yīng)用鹽酸替羅非班3 h后即出現(xiàn)PLT迅速低至6×109L－1，臨床藥師發(fā)現(xiàn)此情況及時(shí)建議停用鹽酸替羅非班，仍繼續(xù)服用氯吡格雷、阿司匹林，經(jīng)調(diào)整后PLT逐漸回升至正常。大量研究表明，血小板減少一般于用藥后1～24 h內(nèi)可出現(xiàn)，多于停藥1～6 d可恢復(fù)正常[6-7]。鹽酸替羅非班雖廣泛用于臨床抗血小板治療，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)概率較低，但仍應(yīng)警惕此不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是老年人藥物代謝慢，出現(xiàn)超敏反應(yīng)的概率高，更應(yīng)慎重使用。故使用鹽酸替羅非班后應(yīng)密切觀察患者反應(yīng)，用藥前后及時(shí)監(jiān)測(cè)PLT和凝血功能，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，防止重要臟器出血危及生命。

2 討論

心血管專業(yè)的臨床藥學(xué)覆蓋的知識(shí)廣泛，臨床藥師可以從某一類藥物（如上述抗栓藥物）入手，通過更深入掌握此類藥物知識(shí)，對(duì)患者抗栓治療過程中的不良反應(yīng)、相互作用等方面開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，實(shí)現(xiàn)理論與實(shí)踐相結(jié)合。有效及時(shí)的抗栓藥物治療對(duì)于預(yù)防心血管事件的發(fā)生、降低心腦血管患者的病死率和再住院率有著積極的意義，但是其誘導(dǎo)的血小板減少也不容忽視。DITP按藥物作用機(jī)制可分為骨髓抑制性血小板減少癥、免疫性血小板減少癥、非免疫性血小板減少癥。本文中肝素和鹽酸替羅非班引起的DITP均是免疫性血小板減少癥。DITP可發(fā)生在用藥后數(shù)小時(shí)或數(shù)天，臨床表現(xiàn)有：起病急驟，一般突然發(fā)生；輕者僅表現(xiàn)為皮膚淤點(diǎn)、淤斑和黏膜出血，這是最早最常見的出血癥狀；部分患者于皮膚出血的同時(shí)伴有鼻出血、牙齦出血，嚴(yán)重者可有消化道出血、泌尿道出血或陰道出血，甚至顱內(nèi)出血；全身癥狀有寒戰(zhàn)、發(fā)熱乏力、全身酸痛、惡心嘔吐、皮膚瘙癢與潮紅[8-9]。劇烈頭痛是腦出血首發(fā)癥狀。如及時(shí)停藥，血小板可于1～2周內(nèi)恢復(fù)?？顾ㄋ幬锸褂眠^程中臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注患者病情變化及不良反應(yīng)，本文中2例患者均是觀察到輕微出血后查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血小板極度降低，后因?yàn)榧皶r(shí)采取措施才使患者轉(zhuǎn)危為安。DITP的防治措施有：出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)立即停用各種可能致不良反應(yīng)的藥物。一般停藥1～7 d內(nèi)，出血可逐漸停止，輕者無需治療；有嚴(yán)重出血癥狀者可選用腎上腺皮質(zhì)激素治療。激素具有可快速強(qiáng)烈抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能和抑制抗體產(chǎn)生的作用，減少血小板破壞，并可抑制抗原抗體反應(yīng)，具有抗過敏和減少血管通透性的作用，從而減少出血和減輕癥狀。血小板重度減少且出血傾向極重者，可輸入新鮮血液或血小板懸液治療[10]。本文中2例患者在給予靜脈注射血小板及靜脈滴注甲潑尼龍后，血小板均逐漸恢復(fù)。

對(duì)行抗栓治療的患者進(jìn)行用藥教育也是預(yù)防不良事件的重要環(huán)節(jié)，如囑咐患者用藥后應(yīng)隨時(shí)觀察有無出血傾向（如牙齦出血、鼻出血等）以及抗凝不足（如四肢麻木、視力減退等）現(xiàn)象。用藥教育可顯著提高患者對(duì)抗栓治療的重視并規(guī)避不良反應(yīng)，從而提高患者的治療依從性。

臨床藥學(xué)工作的深入開展是一個(gè)漫長(zhǎng)艱苦的過程，作為抗凝治療團(tuán)隊(duì)中的一員，臨床藥師既要協(xié)助醫(yī)師把握主要治療原則，依從權(quán)威指南推薦進(jìn)行合理的藥物治療，同時(shí)更應(yīng)注重細(xì)節(jié)的觀察，從中發(fā)現(xiàn)用藥問題并采取相應(yīng)措施，以更好地保障患者的用藥安全[11]。

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