脈絡(luò)學說為指導(dǎo)，基于外膜滋養(yǎng)血管探討動脈粥樣硬化發(fā)病機制

劉美之1郎艷松1，2賈振華3,4

(河北以嶺醫(yī)藥研究院，河北石家莊050035)

關(guān)鍵詞〔〕脈絡(luò)學說；外膜；滋養(yǎng)血管；動脈粥樣硬化

中圖分類號〔〕R-1〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(“973”計劃)資助項目(No.2012CB518606)

1河北醫(yī)科大學2國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡(luò)病)

3河北省絡(luò)病重點實驗室

4河北醫(yī)科大學附屬以嶺醫(yī)院心血管科國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學重點學科

第一作者：劉美元(1983-)，女，博士，主要從事心腦血管病研究。

動脈粥樣硬化(AS)是嚴重危害人類健康的多種心血管疾病(CVD)的病理基礎(chǔ)，發(fā)病機制非常復(fù)雜，包括炎癥、氧化應(yīng)激、免疫與缺氧等多種機制。既往研究往往認為血管內(nèi)皮功能障礙是AS發(fā)生的始動因素，關(guān)于血管外膜的潛在作用往往被忽視。近年研究證實在AS早期，外膜就已經(jīng)出現(xiàn)病變，甚至先于大血管內(nèi)皮功能障礙。所以，AS不僅存在“由內(nèi)向外”內(nèi)膜-中膜-外膜的發(fā)病機制，“由外向內(nèi)”外膜-中膜-內(nèi)膜的發(fā)病途徑也是AS的重要機制之一。脈是中西醫(yī)結(jié)合研究的重要結(jié)合點?！盃I行脈中，衛(wèi)行脈外”，脈絡(luò)學說認為外膜是營衛(wèi)交會生化的重要場所，外膜的孫絡(luò)-微血管病變是AS大血管病變的病理基礎(chǔ)。以脈絡(luò)學說為指導(dǎo)，基于外膜滋養(yǎng)血管探討AS發(fā)病機制，對于全面揭示AS 的發(fā)病機制具有重要價值。

1現(xiàn)代醫(yī)學對AS發(fā)病機制的研究

1.1“由內(nèi)向外”的炎癥學說目前，Ross提出的“由內(nèi)向外”的AS炎癥學說仍占據(jù)醫(yī)學界的主導(dǎo)地位。其觀點認為AS 為“由內(nèi)向外”血管炎癥反應(yīng)，以血中單核細胞向內(nèi)膜黏附〔1〕和脂質(zhì)過氧化為中心〔2〕，前者表現(xiàn)為損傷的血管內(nèi)膜表皮細胞表達表皮黏附分子和炎癥介質(zhì)，參與單核細胞向內(nèi)皮細胞聚集并最終進入中膜；后者表現(xiàn)為血中的過氧化脂質(zhì)積聚在內(nèi)膜表面的巨噬細胞中，損傷內(nèi)皮并啟動炎癥過程。這種“由內(nèi)向外”的炎癥學說雖然為當今研究的熱點，但尚未完全闡明AS的發(fā)病機制，以這種理論為指導(dǎo)的抗炎與降脂療法的他汀類藥物對治療AS性心腦血管病也只能僅僅提供30%~40%的保護〔3〕。

1.2研究熱點開始關(guān)注“由外向內(nèi)”的外膜長期以來，人們認為血管外膜僅僅為一層結(jié)締組織，除主要營養(yǎng)血管中膜層、支撐血管、為交感神經(jīng)末梢和滋養(yǎng)血管提供支架的作用外，幾乎沒有其他特殊功能。然而近年來研究發(fā)現(xiàn)在AS內(nèi)膜病變形成過程中，血管外膜不再是簡單的旁觀者，而是積極的參與者。研究熱點開始關(guān)注血管外膜的潛在作用，大量研究證實外膜炎癥是AS病灶形成的始動環(huán)節(jié)，提出了AS發(fā)病機制的另外一種假說：“由外向內(nèi)”(Outside-in)的炎癥學說，該假說認為血管炎癥最初由外膜引起，向內(nèi)發(fā)展到內(nèi)膜〔4〕，擴展了Ross提出的“由內(nèi)向外”的炎癥學說內(nèi)涵。

在“由外向內(nèi)”的外膜研究中，越來越多的研究表明外膜滋養(yǎng)血管(VV)的病理性新生和AS形成密切相關(guān)。外膜VV是分布在血管外膜上為血管壁供應(yīng)營養(yǎng)的微血管，包括小動脈、小靜脈和毛細血管三種類型微血管。在生理條件下，外膜的滋養(yǎng)血管對血管擴張劑較收縮劑表現(xiàn)的更為敏感，并且其舒縮功能的調(diào)節(jié)并不受大血管的支配，這從而保障了血管壁充足的血液供應(yīng)。外膜VV分布在血管外膜層和中膜的外1/3，是血管內(nèi)外溝通的橋梁，為內(nèi)膜和外膜的病理變化建立起聯(lián)系。Booth等采用硅橡膠圈損傷兔頸動脈外膜VV，Baker結(jié)扎豬股動脈外膜VV，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)外膜VV損傷可以引起內(nèi)膜增生，促進AS病灶的形成〔5，6〕。有實驗數(shù)據(jù)支持斑塊內(nèi)多于96%的微血管起源于動脈外膜，通過中膜進入到斑塊內(nèi)部，并且發(fā)現(xiàn)血管外膜VV病變的嚴重程度與斑塊的進展呈明顯正相關(guān)〔7，8〕。Croszek研究認為，損傷動脈管壁的外膜，能夠刺激VV新生，新生VV具有高通透性，能夠成為脂蛋白和其他血液成分如血小板進入內(nèi)膜下的通道，從而啟動AS的發(fā)生〔9〕。Tanaka等〔10〕通過ApoE-/-小鼠外膜局部應(yīng)用堿性成纖維生長因子(bFGF)的實驗觀察到外膜VV新生明顯，VV數(shù)量與斑塊大小成正比，并且外膜VV新生和巨噬細胞聚集先于AS病變形成，同樣證實了VV新生在AS病理中起著重要作用。有學者通過抑制VV新生，發(fā)現(xiàn)可以延緩AS早期新生內(nèi)膜形成〔11〕。Nakano與Seeger等〔12，13〕通過在體實驗研究進一步表明抑制p38 MAPK通路和OX40配體參與了VV的新生過程，對AS的進展起著重要作用。盡管已經(jīng)觀察到外膜VV新生增加存在AS的開始，但目前無法確定外膜VV病理性新生是誘導(dǎo)斑塊形成的原因，還是斑塊形成之后導(dǎo)致的結(jié)果，有關(guān)外膜VV病理性新生的復(fù)雜機制還有待深入闡明。

2傳統(tǒng)醫(yī)學對AS發(fā)病機制的研究

隨著對AS發(fā)病機制逐漸深入的認識，許多中醫(yī)界學者認為AS與痰、瘀、毒邪等因素密切相關(guān)。痰邪是臟腑功能失調(diào)，氣血津液運行與代謝紊亂所形成的病理產(chǎn)物，同時又為AS形成的重要致病因素。關(guān)于痰邪病理實質(zhì)的研究，眾多學者認為脂質(zhì)代謝紊亂是“痰濁”的物質(zhì)基礎(chǔ)，從整體水平看，AS始終存在著脂質(zhì)代謝紊亂，而高脂血癥是AS形成的最重要危險因素。血液流變學異常、血小板活化及血管內(nèi)皮損傷是AS形成的基本病理過程，是AS血瘀病機的重要生物學表現(xiàn)。目前通過大量臨床研究與動物實驗已證明，多種活血化瘀藥具有抗AS的作用。關(guān)于毒邪的認識，《金匱要略·心典》曰：“毒，邪氣蘊結(jié)不解之謂?！爆F(xiàn)代醫(yī)學認為毒性氧自由基、凝血及纖溶產(chǎn)物、微小血栓、血脂、炎性介質(zhì)和過度釋放的血管活性物質(zhì)等，均可看成是AS的致病毒邪，毒邪與AS的發(fā)生密切相關(guān)。毒邪作為病因，可嚴重影響病變臟腑氣血津液的正常功能，不但加重原有病情，而且能誘導(dǎo)新病癥的出現(xiàn)。痰瘀毒邪膠結(jié)變證叢生，形成AS遷延難愈、惡性循環(huán)的病理環(huán)節(jié)。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，傳統(tǒng)醫(yī)學從不同角度豐富了中醫(yī)學痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物的現(xiàn)代病理生理學認識，從痰瘀毒論治AS的中醫(yī)藥治療中，已經(jīng)取得很大成就，但仍未能明顯抑制或延緩AS的發(fā)病進程，究其可能原因在于不同程度上忽視了中醫(yī)學氣血相關(guān)的核心理論。如何進一步深入挖掘中醫(yī)歷代文獻中關(guān)于血脈的記載及認識，探討氣血相關(guān)理論在血脈病變發(fā)展演變中的作用并借助現(xiàn)代實驗技術(shù)闡明其科學內(nèi)涵，對于推動AS中西醫(yī)結(jié)合研究的深入發(fā)展具有重要學術(shù)價值。

3基于氣血相關(guān)的中醫(yī)理論特色，脈絡(luò)學說指導(dǎo)AS的防治理論

脈絡(luò)學說是中醫(yī)絡(luò)病學的重要理論體系之一，是研究脈絡(luò)病變發(fā)生發(fā)展規(guī)律、基本病理變化、臨床癥候特征與辨證治療用藥的臨床應(yīng)用理論，屬于絡(luò)病學說證治體系的有機組成部分。脈絡(luò)學說與經(jīng)絡(luò)學說既相互聯(lián)系又相對獨立共同構(gòu)成完整的經(jīng)脈理論，是現(xiàn)代中醫(yī)發(fā)展史上防治心血管病變的重大理論創(chuàng)新。

3.1中醫(yī)學“脈”與西醫(yī)學“血管”在解剖上具有同一性中醫(yī)學認為脈為奇恒之腑，其形態(tài)學特點中腔有腔、與心肺相連、動靜脈有別、逐層細分、網(wǎng)狀分布；生理學特點“藏精氣而不瀉”；功能特點為運行血液至全身發(fā)揮滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝、津血互換作用。脈絡(luò)學說認為脈與血管、脈絡(luò)與中小血管特別是微血管具有同一性。在解剖形態(tài)上，《靈樞·脈度》曰“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，清·喻嘉言《醫(yī)門法律·絡(luò)病論》載“十二經(jīng)生十二絡(luò)，十二絡(luò)生一百八十系絡(luò)，系絡(luò)生一百八十纏絡(luò)，纏絡(luò)生三萬四千孫絡(luò)，孫絡(luò)之間有纏絆”，指出絡(luò)脈是經(jīng)脈的分支，孫絡(luò)是絡(luò)脈的最細小結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)代微循環(huán)學研究〔14〕認為，微血管既是血液循環(huán)的通路，又是物質(zhì)與能量交換的基本形態(tài)功能單位?；凇皩O絡(luò)”與微循環(huán)學中“微血管”在解剖形態(tài)學的同一性，血管外膜的VV應(yīng)屬于絡(luò)脈范疇。外膜VV(孫絡(luò))成為營氣(微血管內(nèi)皮細胞)與衛(wèi)氣(外膜)在動脈管壁局部交會生化的重要途徑和場所。外膜VV病變(孫絡(luò)的損傷)導(dǎo)致營衛(wèi)交會生化異常，是AS的重要病理基礎(chǔ)。

3.2營衛(wèi)理論為脈絡(luò)學說的核心理論營衛(wèi)之氣屬中醫(yī)氣的重要分類，營衛(wèi)學說屬于中醫(yī)理論體系氣血相關(guān)理論中具有重要學術(shù)和臨床價值的獨特組成部分。中醫(yī)經(jīng)典文獻中對營衛(wèi)與氣血相關(guān)理論的關(guān)系做了相關(guān)論述，明代醫(yī)家孫一奎《醫(yī)旨緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》說：“宗氣者，為言氣之宗主也……營得之而營于中，衛(wèi)得之而衛(wèi)于外”，指出了營氣、衛(wèi)氣同出一源，宗氣貫心脈而分為行于脈內(nèi)的營氣與行于脈外的衛(wèi)氣?！峨y經(jīng)·三十二難》說：“心者血，肺者氣，血為榮，氣為衛(wèi)，相隨上下，謂之榮衛(wèi)”，指出了營衛(wèi)與氣血的密切關(guān)系，衛(wèi)屬氣陽，營屬陰血，“營在脈中”、“衛(wèi)在脈外”(《內(nèi)經(jīng)》)，營衛(wèi)之氣順承宗氣而分屬陰陽，循脈相偕而行，對維持血脈結(jié)構(gòu)與功能完整，保持伴隨心臟搏動而發(fā)生的舒縮運動推動血行具有重要調(diào)節(jié)作用。

《素問·氣穴論》云：“孫絡(luò)三百六十五穴會……以通榮衛(wèi)”，張景岳注云：“表里之氣，由絡(luò)以通，故以通營衛(wèi)”，脈絡(luò)學說認為孫絡(luò)是脈絡(luò)末端最小的結(jié)構(gòu)功能單位，是營衛(wèi)“由絡(luò)以通，交會生化”的重要途徑和場所，營衛(wèi)的交會生化保障了孫絡(luò)滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝、津血互換功能的正常。營衛(wèi)理論，是脈絡(luò)學說的核心理論。脈絡(luò)學說的營衛(wèi)理論認為，營衛(wèi)以氣血之體作流通之用，營氣與血管內(nèi)皮、衛(wèi)氣與外膜神經(jīng)內(nèi)分泌類似。營氣功能表現(xiàn)為，通過血管內(nèi)皮分泌血管活性物質(zhì)，參與或影響血管的收縮舒張、凝血和抗凝功能。衛(wèi)氣的功能則涵蓋了外膜交感與副交感神經(jīng)對外膜VV局部血液循環(huán)的調(diào)節(jié)作用與對大血管的收縮舒張功能的影響。西醫(yī)學的觀點認為血管外膜上有大量的腎上腺素能、膽堿能神經(jīng)末梢形成網(wǎng)絡(luò)包繞在脈外，具有調(diào)控局部血液循環(huán)和全身阻力的作用，其縮血管神經(jīng)纖維和舒血管神經(jīng)纖維分別能引起血管平滑肌收縮和舒張，改變血管的舒縮狀態(tài)〔15〕。營衛(wèi)功能失?？蓪?dǎo)致血液瘀滯流通不暢的病理狀態(tài)，如《傷寒論》所言：“營衛(wèi)不通，血凝不流”。《難經(jīng)》有：“損其心者，調(diào)其營衛(wèi)”的治療原則，指出血管病變可以用調(diào)和營衛(wèi)的方法進行治療，進而說明營衛(wèi)理論對指導(dǎo)CVD的防治具有重要價值，對于干預(yù)“血凝不流”、“壅塞不通”的AS具有重要意義。

4脈絡(luò)學說為指導(dǎo)，干預(yù)AS的機制及環(huán)節(jié)

脈絡(luò)學說認為脈絡(luò)瘀阻是AS的主要病機，痰、瘀、毒邪是影響脈絡(luò)瘀阻的主要病理因素。《研經(jīng)言·原營衛(wèi)》篇：“惟血隨榮氣而行，故榮氣傷則血瘀，津隨衛(wèi)氣而行，故衛(wèi)氣衰則津?！?，宋代陳無擇《三因極一病證方論》：“人之有痰飲病者，由榮衛(wèi)不清，氣血敗濁，凝結(jié)而成也”，指出痰、瘀、毒為營衛(wèi)功能異常，氣血津液相互轉(zhuǎn)化及互滲互換障礙所生成的病理產(chǎn)物。以脈絡(luò)學說為指導(dǎo)，AS的通絡(luò)組方通心絡(luò)，具有調(diào)和營衛(wèi)，祛痰化瘀解毒，有效改善AS脈絡(luò)瘀阻的病理狀態(tài)。

現(xiàn)代研究〔16〕表明，通心絡(luò)具有多靶點、多效應(yīng)的保護作用。通心絡(luò)能夠降脂、抗動脈硬化，同時對血管內(nèi)皮功能具有調(diào)節(jié)作用，通過抑制內(nèi)皮素(ET)與促進一氧化氮(NO)的分泌，起到保護血管內(nèi)皮的作用。李七一的實驗證明通心絡(luò)能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1、MMP-9和升高TIMP1血中濃度而具有抑制血管重構(gòu)和穩(wěn)定斑塊作用，且其強度與藥量的大小有關(guān)，可能通過抑制血管平滑肌細胞(VSMC)的增殖和移行，調(diào)節(jié)ECM的合成和降解，穩(wěn)定斑塊纖維帽而發(fā)揮作用〔17〕。此外，通心絡(luò)能夠通過降低血管外膜損傷后的炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)而減輕血管內(nèi)膜病變〔18，19〕。在AS進程中，滋養(yǎng)血管的新生是非常普遍的，通常被認為是斑塊破裂和出血的重要原因。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前所發(fā)現(xiàn)的唯一特異性促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂的生長因子，在血管新生過程中具有重要意義。張路等〔20〕采用高脂肪高膽固醇飼料構(gòu)建家兔主AS模型，通過免疫組織化學、逆轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈反應(yīng)及Western印跡蛋白印跡等方法，從不同水平研究通心絡(luò)對動脈粥樣斑塊VEGF表達的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)通過降低VEGF在粥樣斑塊中的表達一定程度地抑制血管新生，達到穩(wěn)定粥樣斑塊、延緩AS進程的作用。以脈絡(luò)學說為指導(dǎo)，AS的通絡(luò)治療可多靶點、多效應(yīng)改善AS脈絡(luò)瘀阻的病機，抑制AS進程中的血管新生，是防治AS的重要新思路，相關(guān)研究值得有待全面深入開展。

綜上所述，外膜不僅構(gòu)成了血管的支撐結(jié)構(gòu)和營養(yǎng)血管壁的作用，同時集神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫功能于一體，是一個結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜的組成成分，全程參與了AS的病理過程。外膜將成為抗AS治療的一個重要靶點。但目前有關(guān)外膜VV新生在AS發(fā)病中的作用尚未完全闡釋清楚，有關(guān)研究有待進一步深入進行。運用脈絡(luò)理論指導(dǎo)AS的防治，將有助于開闊干預(yù)疾病的思路，對于闡明AS的發(fā)病機制，為臨床防治AS及尋找有效的干預(yù)藥物具有重要意義。

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〔2014-05-21修回〕

(編輯袁左鳴)