蔡海斌

（徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 200031）

腫瘤干細(xì)胞的靶向治療策略

蔡海斌

（徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 200031）

腫瘤干細(xì)胞學(xué)說的出現(xiàn)使腫瘤干細(xì)胞靶向治療成為腫瘤治療的新途徑。本文從腫瘤干細(xì)胞學(xué)說出發(fā)，對腫瘤干細(xì)胞靶向治療策略的各種機(jī)制進(jìn)行綜述。

腫瘤干細(xì)胞；靶向治療；治療策略

腫瘤是危害人類健康的重大問題，對腫瘤起源、發(fā)生發(fā)展、診斷治療等的研究從未間斷。隨著分子生物學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究的不斷進(jìn)展，腫瘤干細(xì)胞學(xué)說已成為腫瘤起源的主導(dǎo)理論，隨之而來的是人們對腫瘤治療方法的重新思考。腫瘤的傳統(tǒng)治療主要包括手術(shù)治療，化療和放療等，由于這些方法主要針對的是已分化并處于增殖期的腫瘤細(xì)胞，而非腫瘤的根源—腫瘤干細(xì)胞，所以即使大部分的腫瘤細(xì)胞被殺滅，但只要有一點(diǎn)點(diǎn)腫瘤干細(xì)胞的存在，即有可能引起轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，導(dǎo)致治療失敗?；谶@些理論，針對腫瘤干細(xì)胞的靶向治療引起了人們的廣泛關(guān)注，逐漸成為腫瘤治療的新途徑。

1　腫瘤干細(xì)胞學(xué)說

對腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究由來已久，在一個半世紀(jì)以前即已有學(xué)者提出腫瘤起源于干細(xì)胞的假說，但一直未得到證實(shí)。1997年，Bonnet等［1］在將急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）患者骨髓細(xì)胞移植入小鼠體內(nèi)引起同類型白血病的實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)白血病干細(xì)胞（LSCs）；2003年，Dontu等［2］在乳腺癌細(xì)胞中分離出乳腺癌干細(xì)胞；此后，人們又陸續(xù)在急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等其他血液系統(tǒng)腫瘤和前列腺癌、肺癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞［3］。腫瘤干細(xì)胞學(xué)說逐漸成熟，該學(xué)說認(rèn)為腫瘤組織中存在腫瘤干細(xì)胞，具有自我復(fù)制與分化能力，是腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的根源。關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的起源，目前主要有兩種說法：一種認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞來源于正常干細(xì)胞的突變，另一種認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞來源于通過去分化重新獲得干細(xì)胞特性的祖細(xì)胞或已分化細(xì)胞［4］。

2　腫瘤干細(xì)胞的特性與耐藥機(jī)制

2.1腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性：腫瘤干細(xì)胞與干細(xì)胞擁有許多相同的特性，但由于腫瘤干細(xì)胞的遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制發(fā)生異常，因此它同時也具有一些其他的特性。腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特性主要有：①自我復(fù)制更新能力；②多向分化潛能；③高增殖強(qiáng)致瘤能力［5］；④耐藥性強(qiáng)［6］。

2.2腫瘤干細(xì)胞的耐藥機(jī)制：腫瘤干細(xì)胞對傳統(tǒng)治療不敏感，與其具有強(qiáng)耐藥性有密切關(guān)系，是導(dǎo)致腫瘤治療失敗和復(fù)發(fā)的主要原因。腫瘤干細(xì)胞的耐藥機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：①腫瘤干細(xì)胞表達(dá)耐藥蛋白：如ABC（ATP binding cassette）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥泵作用將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出，保護(hù)腫瘤干細(xì)胞免受細(xì)胞毒性藥物的損傷，導(dǎo)致其耐藥。②腫瘤干細(xì)胞多處于靜息期。③抗凋亡基因表達(dá)導(dǎo)致凋亡逃逸。④DNA修復(fù)能力與自我更新能力。⑤端粒酶活性高［7］。

3　腫瘤干細(xì)胞的靶向治療

腫瘤干細(xì)胞學(xué)說的發(fā)展引起靶向治療的巨大進(jìn)步，它從理論上克服了傳統(tǒng)治療方法無法從根本上治愈腫瘤，仍有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)可能的局限性，而針對腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行治療，從根本上治療腫瘤。目前腫瘤干細(xì)胞的靶向治療策略只要有以下幾種：

3.1針對腫瘤干細(xì)胞表面特異標(biāo)志的靶向治療：腫瘤干細(xì)胞表面多有獨(dú)特表達(dá)的特異性標(biāo)志，可與其他細(xì)胞進(jìn)行區(qū)分，在臨床中針對這些表面特異標(biāo)志進(jìn)行靶向治療殺傷腫瘤干細(xì)胞是治療腫瘤的有效途徑。急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的腫瘤干細(xì)胞表面有CD123表達(dá)，與正常造血干細(xì)胞不同。CD123是白細(xì)胞介素-3受體α鏈（IL-3-α），F(xiàn)euring等［8］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)白喉毒素-IL-3融合蛋白（DT388IL3）可殺傷AML腫瘤干細(xì)胞，但對正常造血干細(xì)胞無毒性。與此相似，80%～90%AML腫瘤干細(xì)胞表面表達(dá)CD33［9-10］，也可使用針對CD33的藥物對AML進(jìn)行靶向治療，吉妥單抗即使其中的代表。與此類似，許多實(shí)體瘤也可針對其腫瘤干細(xì)胞表面所表達(dá)的特異標(biāo)志進(jìn)行靶向治療，如卵巢癌表面標(biāo)志物CA123，ER，PR［11］；三陰性乳腺癌表面標(biāo)志物CK5/6、CK14、CK17、EGFR等［12］。

3.2針對腫瘤干細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向治療：干細(xì)胞的正常功能有賴于多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的正常調(diào)控，腫瘤干細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控作用異常，導(dǎo)致其增殖分化異常。所以，針對腫瘤干細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行靶向治療是一種有效方法，常見的幾種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有：①Wnt信號途徑：Hu等［13］使用Wnt信號途徑干擾劑W1F1-Fc和sFRP1-Fc使E2F1、cyclin D1、c-myc等分子表達(dá)減少，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，同時抑制腫瘤血管形成抑制其生長。②Notch信號途徑：Fan等［14］用GSI抑制成膠質(zhì)細(xì)胞瘤Notch通路，發(fā)現(xiàn)GSI可下調(diào)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志的表達(dá)，降低其成瘤能力。③Hedgehog途徑：Bar等［15］在人多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（GBM）中檢測到Hedgehog信號分子的異常表達(dá)，用其拮抗劑環(huán)王巴明處理后可顯著抑制其克隆能力，降低其致瘤能力。

3.3誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化的靶向治療：腫瘤干細(xì)胞分化異常是腫瘤形成的一個重要原因，因此誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞正常分化，是腫瘤治療的一種重要方法。在這之中，全反式維甲酸最早被使用。Ohno等［16］發(fā)現(xiàn)，使用全反式維甲酸誘導(dǎo)分化治療急性早幼粒細(xì)胞白血病后，將近90%的患者完全緩解，70%以上患者治愈。

3.4針對腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境的靶向治療：微環(huán)境是細(xì)胞生存的重要條件，對細(xì)胞的增殖分化起著重要調(diào)節(jié)作用。干細(xì)胞微環(huán)境，即niche，包括niche細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)和來自niche細(xì)胞的可溶性因子。各種原因?qū)е碌奈h(huán)境改變，可能導(dǎo)致正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞，引起腫瘤發(fā)生。針對微環(huán)境的靶向治療，對于腫瘤的治療有著重要意義。Blyasnikova等［17］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將間充質(zhì)細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞共同培養(yǎng)可使腫瘤細(xì)胞顯著減少。

3.5針對端粒末端轉(zhuǎn)移酶的靶向治療：端粒酶的活化導(dǎo)致端粒維持，其在腫瘤干細(xì)胞的永生化中起重要作用。腫瘤干細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，端粒酶活性更高，端粒長度更短。針對端粒末端轉(zhuǎn)移酶的靶向治療可特異性使腫瘤干細(xì)胞端?？s短，引起其細(xì)胞周期停止，導(dǎo)致其衰老凋亡，而對正常細(xì)胞的損傷較小。Marian等［18］用端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑GRN163L靶向治療惡性膠質(zhì)瘤（GBM），在體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中均取得良好療效。

3.6使用正常干細(xì)胞靶向治療腫瘤干細(xì)胞：Brown等［19］在實(shí)驗(yàn)中將NSC通過尾靜脈注入裸鼠神經(jīng)或非神經(jīng)源性腫瘤模型中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSC可通過周圍脈管系統(tǒng)遷移進(jìn)入顱內(nèi)和顱外神經(jīng)或非神經(jīng)源性腫瘤區(qū)域。神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）具有極強(qiáng)的趨向并移入腫瘤的能力。如果以NSC為載體，將治療基因加載于其之上，通過其趨向并移入腫瘤干細(xì)胞，可對腫瘤進(jìn)行有效的靶向治療［20］。

4　總結(jié)與展望

腫瘤干細(xì)胞學(xué)說是目前腫瘤起源的主導(dǎo)學(xué)說，以此學(xué)說為基礎(chǔ)而實(shí)施的腫瘤干細(xì)胞靶向治療策略是腫瘤治療的新方向。與傳統(tǒng)治療方法相比，腫瘤干細(xì)胞靶向治療通過消滅腫瘤干細(xì)胞，真正實(shí)現(xiàn)了從根本上治療腫瘤，具有許多傳統(tǒng)治療方法所無法企及的優(yōu)勢。但目前關(guān)于腫瘤干細(xì)胞靶向治療的研究還未完全成熟，仍有許多尚未解決的問題，仍需要進(jìn)一步研究才能實(shí)現(xiàn)突破。如腫瘤耐藥性的解決方法雖已有一些進(jìn)展，但仍未完全解決；針對腫瘤干細(xì)胞表面特異標(biāo)志的靶向治療，還需要發(fā)現(xiàn)更多特異性標(biāo)志物；只有對信號傳導(dǎo)通路進(jìn)一步深入了解，才能更有效的使用針對其的靶向治療等等。目前對于腫瘤干細(xì)胞學(xué)說的研究正在加緊進(jìn)行中，相信隨著更多的研究成果出現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞的靶向治療會有更大進(jìn)展。

［1］Bonnet D，Dick JE.Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell［J］.Nat Med，1997，3（7）:730-737.

［2］Dontu G，Al-Haij M.Stem cells ln normal breast development and breast cancer［J］.Cell Prolif，2003，36（Supp 1）:59-72.

［3］Spillane JB，Henderson MA.Cancer stem cells:a review［J］.ANZ J Surg，2007，77（6）:464-468.

［4］Bjerkvig R，Tysnes BB.The origin of the cancer stem cell； current controversies and new insishts，Nat Rev Cancer，2005，5（11）:899-904.

［5］Pim D，Massimi P，et al.Activation of the protein kinase Bpathway by the HPV-16 E7 oncoprotein occurs through［J］.Oncogene，2005，24（53）:7830-7838.

［6］曹棉富，周代君。腫瘤干細(xì)胞的靶向治療策略［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2012，25（8）:886-888.

［7］張金龍，錢海利等。腫瘤干細(xì)胞靶向治療研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)藥生物技術(shù)，2010，5（5）:371-373

［8］Feuring-Buske M，F(xiàn)rankel AE，et al.Adiphtheria toxin-interleukin 3 fusion protein is cytotoxic to Primitive acute myeloid leukemia progenitors［J］.Cancer Res，2002，62（6）:1730-1736.

［9］Tang C，Ang BT.Cancer stem cell: target for anticancer theraphy［J］. FASEB J，2007，21（14）:3777-3785.

［10］ten Cate B，de Bruyn M.Targeted elinimation of leukemia stem cells；a new therapeutic approach［J］.Curr Drug Targets，2010，11（1）:95-110.

［11］劉沖，石群立.卵巢癌免疫標(biāo)志物研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2010，23（9）:985-988.

［12］顧軍，于澤平，李寧.三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2010，23（1）:105-109.

［13］Hu J，Dong A.Blockade of Wnt signaling inhibits angigenesis and tumor growth inhepatocellular carcinoma［J］.Cancer Res，2009，69（17）:6951-6959.

［14］Fan X，Khaki L.NOTCH pathway blockade depletes CD133-positive glioblastoma cells and inhibits growth［J］.Stem Cells，2010，28（1）:5.

［15］Bar EE，Chaudhry A.Cyclopamine-mediated hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells［J］.Stem Cells，2007，25（10）:2524.

［16］Ohno R，Asou N.Treatment of acute promyelocytic leukemia，strategy toward further increase［J］.Leukemia，2003，17（8）:1454-1463.

［17］Balyasnikova IV，F(xiàn)erguson SD.Mesenchymal stem cells modified with a singlechain antibody against EGFRvIII successfully inhibit the growth［J］.PLoS One，2010，5（3）:e9750.

［18］Marian CO，Cho SK.The telomerase antagonist， imetelstat， efficiently targets glioblastoma tumor-initiating cells leading［J］.Clin Cancer Res，2010，16（1）:154-163.

［19］Brown AB，Yang W.Intravascular delivery of neural stem cell lines to target intracranial and extracranial tumors［J］.Hum Gene Ther，2003，14（18）:1777-1786.

［20］王瓊秀，周菁.腫瘤干細(xì)胞靶向治療研究進(jìn)展［J］.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2013，26（1）:95-96.

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