閆菲菲 綜述 段建春 王潔 審校

鉑類藥物是迄今為止應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤藥物之一，其通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，解離失去酸根負(fù)離子，作用于DNA分子，導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)改變，DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄障礙，引起細(xì)胞凋亡。自1978年第一個(gè)鉑類藥物——順鉑（cisplatin,DDP）上市以來，其就被廣泛應(yīng)用于多種惡性實(shí)體瘤的治療中，具有抗腫瘤譜廣、有效性高的特點(diǎn)，但使用仍受到各種限制，限制因素包括原發(fā)或繼發(fā)的腫瘤耐藥性，以及嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如：腎毒性、消化道反應(yīng)、耳毒性、神經(jīng)毒性等，其中最主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘允悄I毒性。為了尋找更安全高效的化療藥物，在過去的30多年里，人們從23種鉑類抗腫瘤藥物中挑選出了2種（卡鉑和奧沙利鉑）并通過國(guó)際市場(chǎng)批準(zhǔn)，另外亦有3種鉑類抗腫瘤藥物（奈達(dá)鉑、洛鉑和庚鉑）在少數(shù)國(guó)家上市。迄今為止，還有4種鉑類抗腫瘤藥物（賽特鉑、吡鉑、LipoplatinTM和ProLindacTM）處于不同的臨床研究階段[1]。

因大部分藥物及其代謝產(chǎn)物最終經(jīng)腎臟排出，所以藥物引起的腎損傷發(fā)生較為常見。藥物引起的腎損傷發(fā)生率高達(dá)18.3%，其中抗生素腎損害的發(fā)生率達(dá)36%[2]。然而，也有資料[3]顯示，近年來抗生素所導(dǎo)致的腎損傷逐漸減少，而非甾體抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、化療藥及抗病毒藥物所致的腎損傷卻在增加。在鉑類藥物中，DDP是第一代鉑類藥物，其腎毒性是劑量累積和劑量限制性毒性，盡管在臨床上已經(jīng)采取水化利尿、劑量調(diào)整、明確用藥禁忌證等措施來預(yù)防腎損傷的發(fā)生，但仍有4%-23%的患者會(huì)出現(xiàn)急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）[4]。卡鉑（carboplatin, CBP）和奈達(dá)鉑（nedaplatin, NDP）是第二代鉑類藥物，雖然兩者腎毒性明顯降低，但約10%的患者在使用CBP過程中出現(xiàn)血肌酐升高，尤其是當(dāng)CBP每天使用劑量＞1,750 mg時(shí)，發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[5]。在關(guān)于NDP的一項(xiàng)I期臨床研究中，只觀察到少數(shù)患者血尿素氮和肌酐一過性輕度升高，沒有觀察到明顯的腎損傷[6]。奧沙利鉑（oxaliplatin, OXA）是第三代鉑類藥物，耐受性良好，關(guān)于OXA引起腎毒性的報(bào)道較少見，在一項(xiàng)I期臨床研究中，血肌酐2級(jí)（世界衛(wèi)生組織化療藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）升高的發(fā)生率為4%[7]。雖然廣大醫(yī)務(wù)工作者一直致力于研究能夠減輕腎損傷的藥物或措施，比如充分的水化、γ-氨基丁酸[8]、補(bǔ)充鎂劑[9]等，但這些藥物治療效果欠佳，只能部分減少腎損傷的發(fā)生。本文就DDP、CBP、NDP、OXA引起腎損傷的不同機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，以指導(dǎo)臨床用藥，提高抗腫瘤療效，同時(shí)盡可能減少腎毒性發(fā)生。

1 順鉑

DDP，又名順-雙氯雙氨絡(luò)鉑，于1969年開始用于臨床。DDP在血漿中呈電中性，基本不發(fā)生解離，大部分以與血漿蛋白結(jié)合的形式存在。DDP進(jìn)入細(xì)胞后，由于氯離子濃度下降，DDP發(fā)生解離并與DNA直接結(jié)合形成DNA鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，干擾DNA的復(fù)制，引起細(xì)胞不可逆損傷，乃至死亡，屬周期非特異性藥物。有基礎(chǔ)研究[10]發(fā)現(xiàn)DDP在腎臟特異性的累積是引起腎毒性的重要原因。

1.1 DDP的細(xì)胞攝取 DDP主要通過3個(gè)途徑進(jìn)入細(xì)胞：被動(dòng)擴(kuò)散、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的易化擴(kuò)散和主動(dòng)吸收[11]，其中主動(dòng)吸收在順鉑耐藥及毒性的發(fā)生中起非常重要的作用。參與鉑類易化擴(kuò)散和主動(dòng)吸收的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括：銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（copper transporters, Ctrs）、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（organic cation transporters, OCTs）、溶質(zhì)載體（solute carriers, SLCs）及三磷酸腺苷結(jié)合的多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（adenosine triphosphate-binding cassette, ABC）等[12]。當(dāng)銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（copper transporter 1, Ctr1）缺失時(shí)，酵母菌對(duì)DDP的攝取減少[13]，與DDP準(zhǔn)運(yùn)相關(guān)的近端腎小管細(xì)胞凋亡也減少[14]。在Ctr1表達(dá)增多時(shí)，DDP、CBP、OXA細(xì)胞內(nèi)累積量增加[15,16]。在DDP的攝取中，OCTs也起到非常重要的作用[17]。OCTs為腎臟有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族之一，包括有機(jī)陽(yáng)離子/肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation/carnitine transporters, OCTNs）、多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)體（multidrug and toxin extrusion transporters, MATEs）和多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance proteins 1, MDR1）等[18]。OCTs由可溶性載體22基因家族編碼表達(dá)，OCT1、OCT2氨基酸序列的相同度達(dá)70%，在人體中，OCT1主要在肝臟表達(dá)，OCT2主要在腎臟內(nèi)表達(dá)，OCT3分布較廣，但在腎中微量表達(dá)。MATEs包括3個(gè)亞家族（rMate1/hMATE1、hMATE2、rMATE2），MATE1和MATE2氨基酸序列的相同度為47.5%，后者又被克隆出2種：MATE2-K和MATE2-B，但目前MATE2-B未發(fā)現(xiàn)功能；MATE2-K與MATE2氨基酸存在94%的相似度[19]。OCT2抑制劑——西咪替丁可以減少體外培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞對(duì)DDP的攝取，抑制DDP引起的細(xì)胞凋亡[20]。在過表達(dá)OCT2的人近端腎小管細(xì)胞中DDP攝取量和毒性均明顯增加[20]。此外，在缺乏OCT1/OCT2的小鼠中則未出現(xiàn)DDP引起的腎小管損傷[21,22]。當(dāng)OCT2表達(dá)增加時(shí)，OXA的細(xì)胞攝取量和毒性增加。當(dāng)OCT3表達(dá)增加時(shí)，OXA的細(xì)胞攝取量和毒性反而減少，而在CBP和NDP中卻沒有發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象[23]。最近研究[24]發(fā)現(xiàn)，在對(duì)DDP敏感的宮頸癌KB-3-1細(xì)胞系中OCT3表達(dá)增多，提示OCT3也可能參與DDP的轉(zhuǎn)運(yùn)。Yonezawa等[23]還發(fā)現(xiàn)MATE1可以增加HEK293細(xì)胞系中DDP的累積量，且比MATE2-K增加的幅度大，而對(duì)于OXA細(xì)胞累積量來說，MATE2-K比MATE1增加的幅度大。由此可見，鉑類抗腫瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞是多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與的，在不同的組織細(xì)胞中各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所起到的作用也不盡相同。

1.2 腎臟損傷的病理生理特征 DDP引起AKI的病理生理特征是：①近端腎小管損傷；②氧化應(yīng)激；③炎癥反應(yīng)；④腎臟血管損傷。近端腎小管的損傷包括幾種不同的作用機(jī)制，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、細(xì)胞周期蛋白調(diào)節(jié)異常、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路激活、對(duì)腎小管上皮細(xì)胞直接損傷、DNA損傷、線粒體功能異常[25]等。

1.2.1 近端腎小管損傷 DDP的劑量直接影響細(xì)胞的死亡類型[26]。在體外實(shí)驗(yàn)中，高濃度的DDP導(dǎo)致細(xì)胞壞死，而低濃度的DDP誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而在動(dòng)物試驗(yàn)中，DDP既可以引起細(xì)胞壞死又可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。細(xì)胞凋亡途徑包括通過死亡受體介導(dǎo)的外源性通路和以線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路為主的內(nèi)源性通路。在外源性通路中，DDP激活Fas（APO-1/CD95）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α）等死亡受體，進(jìn)一步激活下游的半胱氨酸蛋白酶（caspases），最終引起細(xì)胞凋亡[28]。在內(nèi)源性通路中，細(xì)胞損傷引起B(yǎng)cl-2蛋白相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein,Bax）和Bcl-2蛋白拮抗劑（Bcl-2 antagonist/killer, Bak）激活，引起包括細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis-inducing factor, AIF）、第二線粒體來源的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶激活劑或低等電點(diǎn)的凋亡蛋白抑制劑家族直接結(jié)合蛋白（second mitochondrial activator of caspases/direct inhibitor of apoptosis protein-binding protein of low isoelectric point, Smac/DIABLO）和線粒體內(nèi)核酸內(nèi)切酶G等因子釋放，進(jìn)一步激活半胱天冬蛋白酶-9（caspase-9），最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[29]。抑制Bax后可以減少線粒體損傷和DDP引起的凋亡的發(fā)生[30]。值得注意的是，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Bax基因缺失時(shí)，老鼠表現(xiàn)出對(duì)DDP耐藥[31]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡通路中，DDP可以激活caspases通路的起始因子——caspase-12。細(xì)胞轉(zhuǎn)染抗caspase-12抗體后，細(xì)胞凋亡受抑[32]。抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)磷脂酶A2也可減少DDP引起的近端腎小管上皮細(xì)胞凋亡[33]。此外，DDP引起AKI時(shí)會(huì)伴有p53磷酸化，當(dāng)抑制p53后，腎小管上皮細(xì)胞凋亡、腎臟組織損傷以及DDP引起的AKI發(fā)生減少[34]。

腎小管上皮細(xì)胞暴露于DDP中后，細(xì)胞自噬的標(biāo)志物包括自噬基因Beclin1，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAPlLC3，簡(jiǎn)稱LC3），自噬相關(guān)基因5 （autophagyrelated gene 5, Atg5）明顯升高[34]。雖然目前細(xì)胞自噬對(duì)于整個(gè)細(xì)胞周期來講尚有爭(zhēng)議[35]，但在DDP引起的AKI中，細(xì)胞自噬起到保護(hù)作用。人們發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細(xì)胞暴露于DDP后，細(xì)胞自噬可以促進(jìn)細(xì)胞存活，延緩細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)[36]。在抑制細(xì)胞自噬后，DDP引起的AKI加重。雷帕霉素（rapamycin, RAPA）可通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路，誘導(dǎo)和促進(jìn)細(xì)胞自噬的發(fā)生，可以減少DDP所致AKI的發(fā)生[37]。此外，DDP還可以激活腎小管上皮細(xì)胞炎癥信號(hào)通路分子p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinase, p38-MAPK）細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK），c-Jun氨基末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinases/stress activated protein kinases, JNK/SAPK）等通路，抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 （extracellular signal-regulated kinases 1/2,ERK1/2）通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，影響線粒體功能和細(xì)胞凋亡等[25]。

1.2.2 氧化應(yīng)激 腎臟中活性氧族（reactive oxygen species,ROS）的產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化物的累積和抗氧化系統(tǒng)被抑制是DDP引起AKI的主要作用機(jī)制之一。DDP進(jìn)入腎小管細(xì)胞后可與含巰基的抗氧化劑谷胱甘肽反應(yīng)[38]，降低其細(xì)胞內(nèi)濃度，使細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加。DDP也可以引起線粒體功能障礙，使呼吸鏈?zhǔn)軗p，并促進(jìn)ROS的產(chǎn)生[39]。ROS增加導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和通透性改變，影響細(xì)胞功能。ROS還可損傷氨基酸、蛋白質(zhì)和碳水化合物，促進(jìn) DNA 損傷和細(xì)胞凋亡[40]。

1.2.3 炎癥反應(yīng) 研究[41]發(fā)現(xiàn)，在DDP引起的AKI中，許多炎癥因子包括IL-1β、IL-6、IL-18、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）、調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted, RANTES）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2（macrophage in flammatory protein-2, MIP-2）、細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor beta,TGF-β）表達(dá)增多。但在小鼠中抑制IL-1、IL-6及IL-18后，AKI的發(fā)生并未減少。

Caspase-1是一種促進(jìn)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，caspase-1可以使IL-1β、IL-18活化。在敲除caspase-1基因的（caspase-1-/-）小鼠中，應(yīng)用DDP后導(dǎo)致AKI減少。但是單純抑制IL-1β和IL-18并不能減少AKI的發(fā)生[41]，目前機(jī)制未明。TNF-α在DDP導(dǎo)致的AKI過程中也起到了非常重要的作用。DDP可以使血漿和尿液中TNF-α增加。抑制TNF-α可以使其他的炎癥因子和趨化因子包括IL-1β、MCP-1、RANTES減少[42]。經(jīng)TNF-α抑制劑處理或敲除TNF-α基因的小鼠，接受DDP注射后AKI發(fā)生減少[42]。TNF-α抑制劑水楊酸鹽類藥物可以減少普通小鼠中接受DDP注射時(shí)引起的AKI，但是在敲除TNF-α基因的小鼠中卻沒有此保護(hù)作用[43]。Kim等[44]也發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑己酮可可堿也可減少DDP相關(guān)腎毒性的發(fā)生。此外，IL-33也是介導(dǎo)DDP引起AKI過程的促進(jìn)炎癥反應(yīng)的炎癥因子，而IL-10卻可以減少DDP相關(guān)腎毒性的發(fā)生[25]。

1.2.4 腎臟血管損傷 血管內(nèi)皮功能紊亂和血管自動(dòng)調(diào)節(jié)受損引起的腎血管收縮是DDP引起AKI的另一重要機(jī)制。DDP可以引起急性缺血損傷，伴腎髓質(zhì)血流量減少，進(jìn)而引起腎小管細(xì)胞受損[45]。DDP可以直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，低濃度時(shí)引起細(xì)胞凋亡，高濃度時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞壞死[46]。此外，血漿中血管假性血友病因子（von Willebrand factor,vWF）在血管內(nèi)皮受損時(shí)會(huì)增多[47]，研究[48]發(fā)現(xiàn)在DDP引起腎損傷出現(xiàn)之前血漿中vWF升高且達(dá)峰值，這也說明DDP會(huì)引起血管內(nèi)皮的損傷。

1.3 順鉑腎損傷的防治 順鉑主要通過直接損傷腎小管、腎血管、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)等機(jī)制引起AKI，目前臨床上主要通過水化利尿來減少AKI的發(fā)生，并通過檢測(cè)肌酐、尿素氮等指標(biāo)來監(jiān)測(cè)腎功能。此外，針對(duì)順鉑引起腎損傷的不同作用機(jī)制的藥物也應(yīng)運(yùn)而生，比如：氮氧化物4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶（tempol）是一種超氧化物歧化酶類似物，通過抑制氧化應(yīng)激，減少線粒體損傷在不影響化療療效的同時(shí)減少AKI的發(fā)生[49]。沙利度胺可以通過抑制炎癥反應(yīng)而減少腎損傷的發(fā)生[50]。鉤吻素甲具有抗炎抗腫瘤活性的作用，通過阻斷脂質(zhì)過氧化，抑制黃嘌呤氧化酶活性，增加過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶、谷胱甘肽還原酶等抗氧化物質(zhì)，減少順鉑引起的腎損傷的發(fā)生[51]。此外，在一項(xiàng)回顧分析研究[52]中發(fā)現(xiàn)，一般狀態(tài)較差、規(guī)律使用非甾體類抗炎藥物的患者更容易出現(xiàn)順鉑引起的腎損傷，而使用鎂劑的患者腎損傷發(fā)生率則降低。然而上述研究大部分僅限于體外細(xì)胞或體內(nèi)動(dòng)物模型中，仍缺乏臨床應(yīng)用的相關(guān)數(shù)據(jù)，其療效仍是未知。

2 卡鉑

CBP全稱是順式-1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑。與DDP相比，具有如下特點(diǎn)：①化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性是DDP的17倍；②其主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘允枪撬枰种?、腎毒性、胃腸道反應(yīng)明顯低于DDP，患者耐受性好；③作用機(jī)制與DDP相同，可以代替DDP用于某些癌癥的治療，與DDP有交叉耐藥；④與非鉑類藥物無交叉耐藥性，可以聯(lián)合用藥[53]。雖然與DDP相比，CBP腎毒性明顯減低，并且可以應(yīng)用于終末期腎病需要行血液透析治療的患者[54]，但仍有10%的患者會(huì)在治療過程中出現(xiàn)血肌酐升高，尤其是當(dāng)存在以下高危因素時(shí)：如聯(lián)合使用其他腎毒性藥物、高齡、吸煙、女性、低白蛋白血癥等，其腎毒性增加。此外，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross-complementing 1,ERCC1）和TP53的遺傳基因多態(tài)性也會(huì)影響腎毒性的發(fā)生[55]。

CBP主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排出體外，其代謝產(chǎn)物可在腎臟累積，引起腎小管損傷[56]。CBP引起腎損傷的機(jī)制尚未完全清楚，但推測(cè)可能與腎臟中自由基、活性氧增加及抗氧化因子減少有關(guān)[57]。人們通過研究CBP對(duì)小鼠腎臟的影響發(fā)現(xiàn)，卡鉑引起的腎臟病理生理改變與范可尼綜合征相似，可出現(xiàn)腎性糖尿、多種氨基酸尿、高鈣尿癥，且己酮可可堿——非特異的磷酸二酯酶抑制劑可以減少腎損傷的發(fā)生[58]。此外，普伐他汀也可減少CBP導(dǎo)致腎損傷的發(fā)生[59]。

3 奈達(dá)鉑

NDP又名為順式-乙醇酸-二氨合鉑，于1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市，目前國(guó)內(nèi)已獲批上市，但尚未廣泛使用。與DDP相比，其水溶性約為DDP的10倍，其主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘允枪撬枰种?，腎毒性明顯低于DDP，與DDP有交叉耐藥。在關(guān)于NDP的一項(xiàng)I期臨床研究中，只觀察到少數(shù)患者血尿素氮和肌酐呈一過性輕度升高，未觀察到明顯的腎毒性[6]。NDP主要引起腎乳頭的損傷，包括腎乳頭壞死，集合管上皮細(xì)胞和腎乳頭被覆上皮細(xì)胞透明樣變，細(xì)胞凋亡和再生性增生、腎小管擴(kuò)張以及輕微的腎皮質(zhì)內(nèi)近端腎小管和遠(yuǎn)端腎小管的損傷[60]。這可能與NDP與近端腎小管，包括OCT2和多藥及有毒化合物排出家族（multidrug and toxic compound extrusion, MATE）在內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白親和力較低有關(guān)[61]。此外，當(dāng)給予小鼠同樣劑量的NDP和DDP時(shí)，前者在腎臟的累積量?jī)H為DDP的40%[62]。給予水化可以減少NDP引起腎毒性的發(fā)生[63]。

4 奧沙利鉑

OXA又名左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，于1996年首次在法國(guó)上市。其療效好、毒性低，而且與DDP、CBP無交叉耐藥。主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘允峭庵苌窠?jīng)病變，關(guān)于OXA相關(guān)腎損傷的報(bào)道比較少見。在一項(xiàng)關(guān)于OXA的I期臨床研究中，血肌酐一過性升高達(dá)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）不良反應(yīng)分級(jí)2級(jí)的發(fā)生率僅有4%[7]。近幾年關(guān)于OXA腎損傷的個(gè)案報(bào)道逐漸增多。Joybari等[64]通過總結(jié)相關(guān)的個(gè)案報(bào)道，發(fā)現(xiàn)OXA可引起急性腎小管壞死（3例）、腎小管酸中毒（3例）、溶血性尿毒綜合征（1例）、范可尼綜合征（2例）、腎小管空泡形成（1例）及免疫介導(dǎo)性溶血性貧血引起的AKI（6例）。OXA引起腎損傷的機(jī)制尚未研究清楚。最近研究[23]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)OCT2表達(dá)增加時(shí)，OXA的細(xì)胞攝取量和毒性增加，MATE也可以使OXA細(xì)胞內(nèi)累積量增加，且MATE2-K比MATE1所致細(xì)胞內(nèi)累積量增加的幅度更大。但亦有相反的研究結(jié)論：Yokoo等[65]發(fā)現(xiàn)，MATE可以介導(dǎo)OXA從腎小管細(xì)胞流出，起到腎臟保護(hù)的作用。此外個(gè)體差異亦可能影響OXA對(duì)腎臟的損傷。

5 總結(jié)

鉑類藥物是細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，廣泛應(yīng)用于多種惡性實(shí)體腫瘤的治療中，具有有效率高、抗瘤譜廣的特點(diǎn)，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了鉑類藥物的使用，例如DDP的腎毒性、CBP和NDP的骨髓抑制以及OXA的周圍神經(jīng)損傷。與DDP相比，其余3種鉑類藥物的腎毒性明顯減低，這主要與順鉑在腎臟的特異性累積有關(guān)。此外，不同鉑類藥物引起腎臟損傷的病理改變也不盡相同：DDP主要累及近端腎小管，CBP可引起類似范可尼綜合征的病理改變，NDP主要引起腎乳頭的損傷，關(guān)于OXA的腎毒性目前還處于個(gè)案報(bào)道階段。此外，在不同實(shí)體瘤中，不同鉑類藥物的有效率有所差異，所以，在選擇鉑類藥物時(shí)，既要考慮藥物的毒副反應(yīng)，又要結(jié)合化療有效率進(jìn)行綜合分析，制定個(gè)體化治療方案。目前，人們一方面致力于研究高效低毒的新型鉑類抗腫瘤藥物，另一方面也試圖通過調(diào)整劑量、選擇合適患者、采取水化利尿和具有腎保護(hù)作用的藥物等措施來減少腎毒性的發(fā)生，但效果仍有限。所以，只有在了解不同鉑類藥物引起不同的腎損傷類型，尤其是特殊類型的腎損傷后，才能更好地在不影響腫瘤治療療效的同時(shí)早期識(shí)別、及時(shí)處理甚至減少腎損傷的發(fā)生。