毛穎盈，嚴慎強，樓敏

顱內(nèi)微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是在磁共振成像T2*加權成像或其他磁敏感序列中伴暈染效應（blooming effect）的圓形低信號影，通常直徑在2～5 mm，有時可達10 mm，并且一般難以在電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、T1加權或T2加權序列看到[1]。隨著新興的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）掃描序列和后處理軟件技術的開發(fā)，CMBs的檢出率大幅提高，尤其在磁敏感序列應用于社區(qū)老年人群后，CMBs患病率提升至11.1%～23.5%[2-3]。近年來，CMBs的研究經(jīng)歷了爆發(fā)式增長，成為腦血管病、癡呆領域的研究熱點。然而目前大多數(shù)研究集中于CMBs的影像學表現(xiàn)、臨床特征及預后，涉及CMBs影像學與病理表現(xiàn)關系、危險因素及機制的研究并不多，結(jié)論也莫衷一是，因此有必要對此進行回顧綜述，以期為微出血相關的缺血性卒中和出血性卒中提供重要依據(jù)。

1 CMBs的影像學診斷

1.1 診斷CMBs的影像學技術 不同物質(zhì)具有不同的磁敏感度，從而在對T2*敏感的MRI序列中表現(xiàn)出不同的T2*弛豫性。形成CMBs的含鐵血黃素沉積為順磁性物質(zhì)，在外磁場作用下原先雜亂磁矩定向，自旋增強，利用這種順磁性效應能使CMBs更容易在對此敏感的MRI序列中檢出。

影響CMBs檢出的MRI參數(shù)包括脈沖序列、序列參數(shù)、空間分辨率、磁場強度及圖像后處理。一般回波時間越長，暈染效應明顯，CMBs體積就越大，不過長回波時間也同時降低了圖像質(zhì)量[4]。高空間分辨率也能提高CMBs檢出率，Vernooij等針對高分辨率三維T2梯度回波序列（T2star gradient-recalled echo，T2*GRE）的研究支持這一說法[5]。而近年出現(xiàn)的磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）擁有高分辨率三維梯度回波序列以及更長的回波時間，結(jié)合幅值和相位圖像，在CMBs檢出方面比一般的T2*GRE更為敏感。王曉虎等[6]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)磁共振多回波采集重度T2*加權成像三維梯度回波序列（enhanced gradient echo T2star weighted angiography，ESWAN）對CMBs的檢測優(yōu)于T2*GRE。1.2 CMBs的診斷標準 最近，Greenberg等提出了一個CMBs的標準化定義，成為目前的共識[4]：①在T2*GRE或SWI中出現(xiàn)的同質(zhì)性信號缺損；②圓形或卵圓形，需排除線性；③體積??；④與T1或T2加權序列相比較，在T2*GRE及SWI中出現(xiàn)暈染效應；⑤在T1或T2加權序列中無高信號表現(xiàn)；⑥至少一半體積被腦實質(zhì)圍繞；⑦排除創(chuàng)傷性彌漫性軸索損傷病史；⑧與其他低信號或類似物相區(qū)別。其中，CMBs類似物包括鈣與鐵沉積物、軟腦膜靜脈流空信號、骨骼偽影、海綿狀血管畸形、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及頭部創(chuàng)傷導致的彌漫性軸索損傷。

2 CMBs的影像-病理聯(lián)系

目前只有一些研究提到CMBs患者的影像學表現(xiàn)與組織病理學，而這些研究基本都提示MRI上表現(xiàn)為小體積圓形低信號影的CMBs與既往出血的組織病理學證據(jù)存在強烈相關性，其中最常見的是含鐵血黃素沉積，此外還包括出血性微梗死、血管破裂、紅細胞溢出等。

CMBs與含鐵血黃素沉積密切相關。Fazekas等[7]收集11例因腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）死亡的患者腦標本，7例患者的T2*GRE圖像中共出現(xiàn)34處信號缺失，其中21個信號缺失處存在含鐵血黃素沉積。對多發(fā)性硬化患者腦標本的研究也提示含鐵血黃素沉積與該區(qū)域CMBs強烈相關[8]。1例因缺血性卒中死亡并且患有高血壓的97歲女性尸檢結(jié)果表明，在9處CMBs中，8處病理可見叢集的吞噬含鐵血黃素的巨噬細胞[9]，提示了CMBs與含鐵血黃素的密切相關性。

出血性微梗死或血管破裂可能參與CMBs的機制。Tanaka等[10]對3例存在CMBs的患者腦標本研究發(fā)現(xiàn)，動脈硬化性小血管的血管旁間隙可見含鐵血黃素沉積，而在這些含鐵血黃素四周可見微梗死，其在T2像上表現(xiàn)為圍繞高信號的低信號區(qū)。Maarit等[11]對3腦標本研究發(fā)現(xiàn)，存在CMBs的腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）患者腦標本中，吞噬有含鐵血黃素的巨噬細胞與組織區(qū)域內(nèi)2/3的微梗死共存，提示出血性微梗死可能。在對煙霧病患者進行右側(cè)額葉島蓋CMBs外科切除術后，病理標本顯示CMBs對應區(qū)域為包含小血管的囊狀出血，而免疫染色顯示這些血管存在厚平滑肌層，其中可見破裂的薄層，可解釋煙霧病出血的來源[12]，提示煙霧病中小血管破裂可能表現(xiàn)為CMBs。Fazekas等的研究中，1處破裂血管附近存在大量吞噬有含鐵血黃素的巨噬細胞[7]，而這些巨噬細胞在MRI上顯示為CMBs，提示血管破裂可能參與CMBs機制。

紅細胞溢出也可能表現(xiàn)為CMBs。Schrag等對6例CAA患者死后腦標本進行研究，在38處SWI顯示的CMBs中，10處包含完整紅細胞[13]，提示紅細胞溢出很可能也表現(xiàn)為CMBs。

近來，Janaway等對200例腦標本進行研究發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細胞中的貯存鐵會因為缺血而釋放，從而出現(xiàn)在MRI上可見的CMBs征象[14]。除了因貯存鐵釋放而在影像學上表現(xiàn)為CMBs外，被排出血管腔的血栓也能表現(xiàn)為

CMBs。Grutzendler等的動物研究證實顱內(nèi)微栓子會被血管內(nèi)皮細胞吞噬并最終釋放到血管旁間隙，并給這個過程一個新名詞“血管吞噬”（angiophagy）[15]，其釋放的微栓子可能在MRI上顯示為CMBs，但缺乏影像證實。而Carson等的動物實驗通過利用雙光子顯微鏡提示血栓可被排出血管腔[16]。

由此，F(xiàn)isher近來提出CMBs的病理機制分類，將CMBs分為原發(fā)性CMBs、繼發(fā)性CMBs及假性CMBs[17]：一般意義上的紅細胞溢出造成原發(fā)性CMBs；繼發(fā)性CMBs則為出血性梗死或出血性微梗死所致的微小出血，正如MRI可見的CMBs大?。欢傩訡MBs則包括缺血所致貯存鐵釋放、血管吞噬現(xiàn)象等。不過，盡管既往研究提示了CMBs的影像-病理聯(lián)系，但由于各項研究中影像參數(shù)以及CMBs的定義不統(tǒng)一，尚待進一步研究確證。

3 CMBs的危險因素

目前已有多項基于人群的大樣本研究，探索CMBs的相關因素（表1），包括基于人群的社區(qū)老年人群CMBs研究，以及大量目標對象為出血性卒中、缺血性卒中患者的相關研究，在此基礎上分析CMBs的危險因素及其對CMBs分布部位的影響，有助于我們進一步探索CMBs的成因。

高血壓是CMBs的危險因素，在正常人群、腦血管病患者中的相對危險度（odds ratio，OR）分別為3.9和2.3[18]。多數(shù)研究[3，19-20]提示高血壓與CMBs有關，其中收縮壓、脈壓、高血壓都與深部或小腦幕下CMBs有關，而舒張壓卻與單純腦葉CMBs（只在1個腦葉區(qū)域有≥1個CMBs）有關。但年齡、基因/環(huán)境易感性（Age Gene/Environment Susceptibility，AGES）研究[2]結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓與CMBs的存在無顯著相關，但與CMBs的體積呈顯著相關。高血壓引起CMBs的原因可能為高血壓最先累及小的深穿支血管，出現(xiàn)血管玻璃樣變和粥樣硬化，從而造成血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞導致血液外滲。此外，也有研究表明，糖尿病[18]、吸煙[19]、低水平血清總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）[22]與CMBs有關，同時腔隙、白質(zhì)高信號也均與CMBs存在相關，且與深部或小腦幕下CMBs有關。

APOE ε4也是CMBs的危險因素。曾有研究發(fā)現(xiàn)CAA嚴重程度與APOE ε4等位基因數(shù)量呈顯著相關[23]，而Rotterdam研究對目標人群的APOE基因型進行分析，結(jié)果顯示APOE ε4等位基因僅與單純腦葉CMBs相關，且在多發(fā)單純腦葉CMBs患者中這一相關性更為顯著，而與深部或小腦幕下CMBs無關[19]，提示單純腦葉CMBs可能與CAA有關。2009年一項針對Dutch亞型遺傳性CAA的研究中，CAA的Boston診斷標準納入了T2*GRE發(fā)現(xiàn)的腦葉CMB，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用該標準檢出可能CAA的敏感性由48%提高到63%，在癥狀性亞組中敏感性高達100%[24]。

表1 基于人群大樣本量的CMBs研究

4 CMBs的形成機制

盡管CMBs的重要性在近些年不斷被提及，卻鮮少有關于其病理及發(fā)生機制的研究分析。目前較為一致的觀點是不同部位的CMBs可能來源于不同的血管病變：腦葉CMBs反映了潛在的腦淀粉樣血管病，深部的皮質(zhì)下CMBs則代表了高血壓性血管病變。然而在這些血管病變之前是否有另外的始動因素作用存爭議，普遍支持的為BBB破壞學說。

CMBs與BBB破壞有關，而高血壓和CAA可因不同機制造成BBB功能障礙。BBB調(diào)節(jié)失控后，血管內(nèi)皮細胞對血液及腦實質(zhì)中的物質(zhì)通透性增強，包括蛋白、炎性生物標記、炎性細胞和紅細胞，均會造成血管壁的破壞及血管周圍水腫[25]。這種可能性可以解釋影像及病理上可見的非正常小血管壁、腔隙性梗死灶、白質(zhì)損傷、擴大的血管旁間隙（enlarged perivascular space，EPVS）及CMBs。最近的研究發(fā)現(xiàn)CMBs可在急性缺血性卒中發(fā)生的數(shù)天內(nèi)，出現(xiàn)在遠離新發(fā)病灶的區(qū)域[26]，那么是否有可能是BBB滲漏后出現(xiàn)的急性擴散性微血管病變。最近，Yan等的研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者靜脈溶栓24 h后梗死灶遠隔部位新發(fā)CMBs快速出現(xiàn)[27]，這很可能是BBB破壞后紅細胞溢出造成，因此CMBs形成也不單是一個慢性的過程。

CMBs的發(fā)生可能與炎癥及氧化應激有關。Back等研究發(fā)現(xiàn)，老年人前額葉白質(zhì)受損區(qū)，自由基損傷的生物標記含量顯著提升，并且與彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）所示部分各向異性指數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值呈負相關，提示與CMBs顯著相關的年齡相關性白質(zhì)損傷中，可能存在炎癥及氧化應激過程[28]。不同部位CMBs發(fā)生可能存在不同的炎癥及氧化應激機制，高血壓和CAA經(jīng)過不同機制導致氧化應激損傷、炎癥反應和緊密連接變化，從而造成BBB功能障礙[29-30]。Xiao等[31]在首次出現(xiàn)急性腔隙性梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，S100B和可溶性糖基化終產(chǎn)物受體（soluble receptor for advanced glycation endproducts，sRAGE）的水平與深部CMBs相關，而與單純腦葉CMBs無關。RAGE作為細胞表面免疫球蛋白分子超家族的跨膜受體，與S100B（一種鈣結(jié)合蛋白）相結(jié)合，可作為反映BBB通透性的外周生物標記[32]。這項研究提出一項假設，即S100B/RAGE反應軸可導致炎性反應，并使BBB發(fā)生連續(xù)性破壞出現(xiàn)CMBs現(xiàn)象。至于S100B/RAGE水平只與深部CMBs有關，則可能是微梗死多由于深穿支小血管的損傷造成，而可出現(xiàn)單純腦葉CMBs表現(xiàn)的CAA可能存在不同的急性反應性炎性血管病變機制。Chung等在對72例CAA相關炎癥（CAA-I）患者進行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，有單純腦葉CMBs出現(xiàn)的既往CAA患者有可能發(fā)生CAA-I，而CAA-I是由血管壁中β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積發(fā)生的炎癥反應所造成的[33]，提示CAA患者出現(xiàn)的單純腦葉CMBs可能是由Aβ相關炎癥使BBB受到損害所致。

BBB的神經(jīng)-血管單元組成包括血管內(nèi)皮細胞、細胞外基質(zhì)、周細胞、分開兩者的基膜及星形膠質(zhì)細胞腳板[34]。此外，在臨近神經(jīng)-血管單元處可發(fā)現(xiàn)留?；蛳虼颂庍w移的巨噬細胞[35]。Fisher等[36]對33例無卒中病史的老年人大腦進行病理研究，其中22例標本存在含鐵血黃素，位置分布在小動脈、微動脈及毛細血管水平，大多數(shù)毛細血管水平的含鐵血黃素存在于巨噬細胞中，有2處存在于周細胞中。電鏡下顯示其中1處含鐵血黃素所在周細胞毗鄰血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接。內(nèi)皮細胞間的緊密連接可能作為紅細胞通過的通道[37]，而周細胞被認為可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞中BBB相關基因的表達形式和誘導星形膠質(zhì)細胞腳板的極化來調(diào)節(jié)BBB的通透性[34，38]，在周細胞吞噬并排出含鐵血黃素后，鄰近BBB神經(jīng)-血管單元的巨噬細胞可能扮演二次清道夫角色。這些吞噬了含鐵血黃素的細胞可在影像學上表現(xiàn)為CMBs。Bell等[39]的動物實驗也發(fā)現(xiàn)周細胞的缺乏會導致BBB功能障礙、小膠質(zhì)細胞激活及不可逆的神經(jīng)元損傷，出現(xiàn)顯微鏡下的毛細血管水平出血。同時，證實毛細血管水平出血為年齡依賴性的[11，40]。因此Fisher提出大腦的微血管水平可能存在一種獨特的出血調(diào)節(jié)系統(tǒng)來抵御出血損傷，這套系統(tǒng)很可能是BBB神經(jīng)-血管單元的組成部分之一，而出血調(diào)節(jié)系統(tǒng)的改變將會導致年齡相關性的腦出血改變，即影像學及病理學所謂的CMBs[41]。

隨著MRI技術的發(fā)展和CMBs診斷標準的統(tǒng)一，未來CMBs的病理生理研究將會越來越受到重視。這對于指導CMBs相關缺血性卒中及出血性卒中的發(fā)生機制、臨床合理治療及評估預后有著重大意義。

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【點睛】

本文總結(jié)文獻中顱內(nèi)微出血影像-病理聯(lián)系及機制，旨在為微出血相關卒中提供依據(jù)。