王 瑋 綜述 李 云 審校

大理學院附屬醫(yī)院神經內科 大理 671000

癲癇患者中抑郁癥的患病率明顯高于正常人群或其他慢性疾病人群中的患病率，持續(xù)性癲癇發(fā)作的病人更易遭受抑郁困擾。據報道，社區(qū)調查中癲癇合并抑郁的患病率9%～29%，而醫(yī)院研究中癲癇合并抑郁的患病率高達27%～58%［1］。目前已發(fā)現(xiàn)抑郁癥是癲癇病人生活質量降低最主要的變量，抑郁癥不僅使癲癇病人的生活質量降低，而且會增加癲癇患者的癲癇發(fā)作頻率，進而影響癲癇的預后［2］。目前，癲癇伴抑郁的發(fā)病機制尚不完全清楚，診斷和治療還存在較多問題，本文將對癲癇伴抑郁的發(fā)病機制、病變部位及治療等方面進行綜述。

1 發(fā)病機制

1．1 神經遞質學說 至今大量臨床和基礎研究推測，抑郁和癲癇有共同的發(fā)病機制［2］。事實上，最近20年來，人們發(fā)現(xiàn)這兩種疾病有一個雙向關系，不僅癲癇病人更容易發(fā)生抑郁，而且抑郁病人罹患癲癇的幾率也很大［3］。目前認為抑郁癥發(fā)病的核心機制是由于中樞單胺類遞質5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）等特定的神經遞質的含量及其受體功能異常所致，某些癲癇動物模型也證實單胺類神經遞質功能低下對致癇灶的點燃有易化作用，可以增加癲癇發(fā)作的易感性及嚴重程度［4］。

近年來，許多學者利用功能磁共振成像聯(lián)合正電子發(fā)射體層攝影（position emission tomography，PET）技術對癲癇及癲癇伴抑郁患者大腦內5-HT 受體結合力進行研究，結果發(fā)現(xiàn)癲癇患者致癲灶內的5-HT1A受體結合力下降，而癲癇伴抑郁患者致癲灶內的5-HT1A受體結合力下降更明顯［5］，并且致癲灶同側的顳葉內側結構、島葉、顳葉外側、對側海馬及中縫核的5-HT1A受體結合力均下降［6］，特別是同側海馬內的5-HT1A受體的結合力下降可能是顳葉癲癇患者產生抑郁癥狀的主要因素［7］。許多研究認為5-HT 能神經遞質傳遞異常是癲癇伴抑郁的核心致病機制。但也有研究發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇伴抑郁癥患者的大腦內5-HT 的再攝取減少，使得突觸間隙5-HT 濃度增高，這種現(xiàn)象可能是5-HT1A受體結合力下降的一種代償機制，可能提示5-HT 致病機制在癲癇伴抑郁中并不那么重要［8］。

1．2 神經內分泌學說 目前對癲癇病人下丘腦-垂體-腎上腺皮質（HPA）軸調節(jié)異常與抑郁癥之間的關系已有較多深入研究。Sankar等［9］研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者海馬中的IL-1β信號過度激活，導致了HPA 軸異常興奮，血清皮質類固醇濃度增加，皮質類固醇會降低5-HT 受體的結合力，進而導致了抑郁癥的發(fā)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)皮質類固醇在高濃度時還具有神經毒性，會損傷海馬CA3區(qū)的神經元；還會減少腦源性神經營養(yǎng)因子的釋放，干擾海馬齒狀回顆粒細胞的神經發(fā)生，導致齒狀回、海馬錐體細胞層、杏仁核和顳葉皮層區(qū)域結構改變［10］。

1．3 炎性反應 動物實驗發(fā)現(xiàn)慢性癲癇誘導了一些炎性細胞因子的表達，如IL-1β、IL-6 和INF-γ，這些炎性細胞因子可刺激大鼠海馬中吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）的激活，IDO1是一種色氨酸代謝的限速酶，這種酶的增多干擾了色氨酸的正常代謝，進而影響了海馬中5-羥色胺與色氨酸的比值，最終導致大鼠的癲癇伴發(fā)抑郁樣行為［11］。

1．4 易感基因 研究發(fā)現(xiàn)，一種早期即刻基因fosB（Immediate-early gene），可以促進海馬內神經干細胞的細胞增殖，缺乏fosB基因的小鼠由于海馬神經發(fā)生受損表現(xiàn)出較重的抑郁行為和自發(fā)性癲癇［12］，因此，這種基因可能在癲癇伴發(fā)抑郁中扮演著重要的角色。此外，在巴西進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，盡管生活在世界的不同地區(qū)，有共同祖先的不同種群中，癲癇伴抑郁的發(fā)病率十分接近，因此，這可能提示遺傳易感基因在癲癇伴抑郁中的重要性［13］。

1．5 精神心理因素 由于癲癇發(fā)作的不可預測、難以控制，以及患者對癲癇發(fā)作的恐懼，導致患者容易產生習得性無助［14］，習得性無助也是抑郁癥發(fā)病機制的經典理論以及抑郁癥心理治療的理論依據。癲癇患者在反復經歷不受控制的癲癇發(fā)作中獲得無助感，不能從這種經歷中擺脫，認為未來的癲癇發(fā)作會失去控制，進而產生絕望、抑郁和意志消沉等情緒。此外，癲癇發(fā)作會給患者帶來一系列的負擔，如嚴重的自卑、失眠、恥辱感、自尊心降低、低收入、就業(yè)和婚姻受限等［15］，這些負擔都會產生抑郁心境。相比其他的神經系統(tǒng)疾病，恥辱感和公眾的忽視是癲癇病人額外的負擔［16］。

2 病灶部位

神經影像學在腦部結構上進一步向我們揭示了癲癇和抑郁的密切關系，多項研究表明癲癇和抑郁患者的邊緣系統(tǒng)具有相似的改變，包括額葉前部、顳葉海馬、杏仁核等部位［17］。磁共振波譜分析（MRS）等功能影像學在抑郁患者中的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)抑郁患者存在海馬功能或結構改變［18］，相關的病理表現(xiàn)為海馬的神經發(fā)生減少、細胞凋亡及海馬萎縮等［19］，在對癲癇患者的海馬功能進行研究時，也發(fā)現(xiàn)了相似的結論［20］。癲癇和抑郁均可累及海馬，所以目前癲癇伴抑郁的研究熱點之一是海馬的神經發(fā)生及其相關機制。許多學者認為，海馬功能改變可能是導致癲癇持續(xù)發(fā)作與嚴重抑郁最重要的機制。但也有學者持不同觀點，Richardson等［21］利用PET 技術對顳葉癲癇并發(fā)抑郁患者的大腦結構與代謝進行研究時發(fā)現(xiàn)，癲癇伴發(fā)抑郁的嚴重程度與海馬的體積及代謝并無明顯關系，而與左側或右側杏仁核的體積改變有關。

研究證實，前額葉皮質和邊緣系統(tǒng)等多部位腦血流異常及葡萄糖代謝下降可明顯影響情感表達，復雜部分性發(fā)作、顳葉癲癇等患者反復的癲癇發(fā)作會導致前額葉功能紊亂，進而更容易罹患抑郁癥［22］。Kanner等［4］發(fā)現(xiàn)在顳葉癲癇患者中存在額葉下新陳代謝減少和額葉結構的功能改變，特別是在伴有抑郁癥狀的癲癇患者中，這種功能改變尤其明顯。Kemmotsu等［23-24］研究發(fā)現(xiàn)，相比海馬功能異常，額葉與邊緣系統(tǒng)的功能改變可能是顳葉癲癇患者產生抑郁癥狀的主要原因，而右側杏仁核功能改變也促進了癲癇患者抑郁癥狀的產生。

3 治療

統(tǒng)計證實，相當一部分的癲癇伴抑郁患者未得到治療，原因包括臨床醫(yī)生以及病人對抑郁癥認識不足，以及擔心抗抑郁藥物可能會加重癲癇的發(fā)作等。事實證明，這種擔心是多余的，有學者經過大規(guī)模的臨床研究得出結論：及時有效的治療癲癇伴發(fā)的抑郁癥，不僅可以提高癲癇患者的生活治療，而且可以減少癲癇的復發(fā)。

3．1 抗癲癇治療 癲癇伴抑郁的治療，由于無太多的臨床對照試驗，所以臨床醫(yī)生大多還是經驗用藥。一些抗癲癇藥可以導致心境障礙，而一些抗抑郁藥物又會降低癲癇發(fā)作閾值，這就使得癲癇伴抑郁患者的藥物選擇十分困難?？拱d癇藥物種類多，而且藥代動力學十分復雜，因此許多抗癲癇藥物存在藥物相互作用，如苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥和去氧巴比妥均為某些肝藥酶強有力的誘導劑，肝藥酶可經這些藥物的誘導而活性增加，進而影響其他藥物，如抗抑郁藥的作用［25］，因此當癲癇并抑郁時建議使用對肝藥酶作用微弱的抗癲癇藥，如加巴噴丁、氨己烯酸、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦［26］?？R西平、拉莫三嗪、丙戊酸等藥物具有心境穩(wěn)定作用，突然停用這些藥物可能會導致抑郁心境。一些抗癲癇藥，特別是γ-氨基丁酸能類藥物，會隨著劑量的增大而產生抑郁心境，如氨己烯酸、噻加賓、托吡酯、巴比妥類，因此在使用這些抗癲癇藥物時需要注意控制劑量［27］。

3．2 抗抑郁治療 抗抑郁藥物導致癲癇惡化是臨床醫(yī)生最需要關注的問題，針對癲癇病人中抑郁癥的治療，由于未在癲癇病人中使用抗抑郁藥的相關循證數(shù)據，因此推薦臨床醫(yī)生從小劑量開始使用抗抑郁藥，可把導致或加重癲癇的危險降到最低限度［26］?？偟膩碚f，只要抗抑郁藥的處方劑量在治療范圍以內，癲癇的發(fā)病率將＜0．5%。但需要注意的是，不宜選擇三環(huán)類藥物，因為這類藥物可以抑制肝藥酶活性，使抗癲癇藥的代謝減慢，血藥濃度增加［31］，而且三環(huán)類藥物可以降低癲癇發(fā)作閾值，因此應謹慎使用三環(huán)類藥物［29］。

目前，大部分文獻都將SSRI類抗抑郁藥作為癲癇伴抑郁的一線藥物［30］。人們普遍認為，SSRI類藥物安全性較高且耐受性良好，值得注意的是，西酞普蘭是唯一不抑制肝藥酶的SSRI類藥物，因此西酞普蘭應該是治療癲癇伴發(fā)抑郁癥的首選藥［31］。此外，文獻［32］報道，SSRI類藥物聯(lián)合認知行為療法可以更有效治療癲癇伴抑郁。

4 結語

大量臨床及基礎實驗研究已證實癲癇和抑郁有共同的神經生物學致病機制。癲癇伴抑郁已越來越引起人們的重視，臨床醫(yī)生不僅要控制癲癇病人的癲癇發(fā)作，還要關注其抑郁心境等問題，及早識別出癲癇病人的抑郁癥狀，并進行積極的干預，可以提高癲癇病人的生活質量以及改善癲癇預后。

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