史東寧，高權(quán)榮，張瑞明（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué):附屬醫(yī)院普外科，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 00059）

·綜述·

血清促甲狀腺素水平與甲狀腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

史東寧1，高權(quán)榮2，張瑞明1（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué):1附屬醫(yī)院普外科，2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059）

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率及診斷率不斷提高，其中絕大部分為分化型甲狀腺癌．引起甲狀腺癌發(fā)病的因素較多，研究發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素與甲狀腺癌的發(fā)病密切相關(guān)．本文圍繞促甲狀腺激素與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后、實(shí)驗(yàn)及臨床研究等方面對二者進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述．

甲狀腺癌；促甲狀腺激素；關(guān)系

0 引言

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率約占全身惡性腫瘤的1．5%［1］，多見于女性患者，男女比例約為1∶4．按其組織形態(tài)學(xué)可分為:①分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC）；②甲狀腺未分化癌；③甲狀腺髓樣癌，近年診斷的甲狀腺癌絕大部分為 DTC．在過去的十年中，甲狀腺癌發(fā)病率在世界各地均大幅增加［2］，并呈逐年上升趨勢．因此，能夠指導(dǎo)甲狀腺癌，尤其是 DTC進(jìn)行術(shù)前預(yù)測及術(shù)后治療因素的研究也越來越引起相關(guān)專業(yè)學(xué)者的研究和關(guān)注．

甲狀腺癌的致病因素較多，迄今最為明確的危險因素為電離輻射．此外，碘攝取異常、促甲狀腺素（TSH）及其受體、甲狀腺自身免疫性疾病、雌激素及遺傳等因素均與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展有一定關(guān)系．在眾多危險因素中，促甲狀腺素（TSH）近年來較受關(guān)注．臨床及實(shí)驗(yàn)性研究發(fā)現(xiàn)，血清 TSH為 DTC的一個獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)．國內(nèi)外眾多專家學(xué)者圍繞 TSH與DTC的發(fā)生、發(fā)展、診斷及治療，從基因突變、體外細(xì)胞培養(yǎng)、動物模型、大量臨床病例回顧性分析、術(shù)后病例臨床隨訪等方面對二者關(guān)系進(jìn)行了大量歸納總結(jié)．現(xiàn)就甲狀腺常見疾病患者血清TSH水平與DTC關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一總結(jié)論述．

1 TSH的結(jié)構(gòu)和功能

人類的血清促甲狀腺激素（TSH）由垂體前葉分泌，約由211個氨基酸組成，整個分子結(jié)構(gòu)是由 α鏈和β鏈兩條肽鏈組成的同分異構(gòu)二聚體，在調(diào)節(jié)甲狀腺功能方面起關(guān)鍵作用．TSH與其受體在甲狀腺細(xì)胞膜上結(jié)合，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C（cAMP）水平，誘導(dǎo) Ca2＋及磷酸肌醇的釋放．經(jīng)信號級聯(lián)反應(yīng)使TSH發(fā)揮促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞的增殖與分化及甲狀腺素的合成與釋放的作用．人體通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸對TSH水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，即一方面通過下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TSHR）促進(jìn)其分泌，另一方面通過甲狀腺分泌的甲狀腺素（TH）抑制其分泌，從而時 TSH水平維持在一定水平．

2 TSH與DTC關(guān)系的體外研究及機(jī)制

Boelaert等［3］通過對甲狀腺細(xì)結(jié)節(jié)的細(xì)針穿刺病理學(xué)結(jié)果與 TSH水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤患者發(fā)生癌變的機(jī)率隨血清TSH濃度的升高而增加．其他學(xué)者收集甲狀腺術(shù)后患者資料，得出相似結(jié)果［4］．國內(nèi)大多學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)［5－6］高濃度的血清TSH增加了患者甲狀腺癌的風(fēng)險．目前TSH與DTC的發(fā)病機(jī)制未完全明確，研究認(rèn)為 TSH可能主要通過以下三種方式促進(jìn) DTC的發(fā)生及發(fā)展．

第一，通過體外培養(yǎng)甲狀腺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究及動物模型研究發(fā)現(xiàn):TSH與甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的促甲狀腺素受體相結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，可間接刺激甲狀腺上皮細(xì)胞，使其分泌細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、腫瘤壞死因子、胰島素樣生長因子等與惡性腫瘤生長密切相關(guān)的細(xì)胞生長因子，從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長以及新生血管的形成，以上細(xì)胞生長因子在 DTC的生長中均相當(dāng)重要［7］．在持續(xù)的高濃度 TSH刺激作用下，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞可發(fā)生過度增生，臨床上發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌者多數(shù)為乳頭狀癌．這可能是由甲狀腺濾泡上皮增生過程中出現(xiàn)乳頭狀增生和血管增生，前者過度增生成為甲狀腺乳頭狀癌．動物實(shí)驗(yàn)［8］發(fā)現(xiàn)經(jīng)低碘食物喂養(yǎng)的小鼠，血清 TSH水平較正常小鼠明顯增高，發(fā)生結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的小鼠顯著增多，其中小鼠的DTC發(fā)生率可高達(dá)15．6%．通過以上研究可見，長期高濃度的TSH刺激對 DTC的發(fā)生起重要作用．

第二，高濃度 TSH可促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞基因突變從而誘發(fā)癌變，還能促進(jìn)DTC細(xì)胞突破周圍的內(nèi)環(huán)境屏障，向周圍組織器官侵襲擴(kuò)散．DTC的侵襲性、轉(zhuǎn)移與低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）、硫氧還蛋白-1（thioredoxin-1，Trx-1）、抗氧化酶 1（Peroxiredoxin1，Prx1）在細(xì)胞水平上高表達(dá)有關(guān)，TSH可能通過HIF-1、Trx-1、Prx1信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)展［9］，同時癌細(xì)胞通過 Prx1-Trx1-HIF-1信號傳導(dǎo)通路完成向周圍組織器官轉(zhuǎn)移．Yeager等［10］通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在小鼠中高水平的血清TSH可促進(jìn)甲狀腺癌腫向相鄰近組織和局部淋巴結(jié)的侵襲轉(zhuǎn)移，其可能與 TSH激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）和基質(zhì)金屬蛋酶有關(guān)．

第三，TSH與促甲狀腺素受體相結(jié)合后，功能區(qū)TSHR的基因發(fā)生突變，以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常從而可能誘發(fā)DTC．Smith等［11］認(rèn)為 TSHR基因?qū)?PTC有抑制作用，而在高濃度 TSH持續(xù)作用下，TSHR基因啟動子區(qū)發(fā)生高甲基化表達(dá)，影響了其正常表達(dá)，使得TSHR基因?qū)?PTC的抑制作用減少，從而促進(jìn)了 PTC的發(fā)生和發(fā)展，使其發(fā)病率增高．Schagdarsurengin等［12］持相關(guān)意見，認(rèn)為TSHR基因啟動子的甲基化率與分化型甲狀腺癌無關(guān)．此外，在信號傳導(dǎo)通路中的某些區(qū)域，如第 1到第 3胞內(nèi)環(huán)的 C端，均由TSHR基因第 10外顯子編碼．TSHR關(guān)鍵位點(diǎn)的基因發(fā)生突變后，對應(yīng)氨基酸序列也發(fā)生改變，導(dǎo)致 c-AMP通路持續(xù)激活，甲狀腺高功能腺瘤的發(fā)生與上訴因素密切相關(guān)，但是否該因素也為甲狀腺癌的致病因素，目前仍在爭議［13］．關(guān)于 TSHR基因突變在分化型甲狀腺癌病因中是否起決定性作用仍需大樣本、多中心的研究實(shí)驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)．有關(guān) DTC的具體發(fā)病機(jī)制有待更多學(xué)者進(jìn)一步研究證實(shí)，也可能還與其他致病因素共同作用的結(jié)果．

3 臨床病例回顧性分析

Haymart等［14］回顧性分析了 863例行外科手術(shù)的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的發(fā)生與血清 TSH水平相關(guān)，當(dāng)血清TSH＞正常值時，甲狀腺癌的發(fā)生率明顯增高；即使是正常值范圍內(nèi)，其發(fā)生率也隨著TSH水平的升高而升高．Zafón等［15］的研究也同樣得出，分化型甲狀腺癌的術(shù)前血清 TSH水平較甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者高，且惡性病灶的直徑也與TSH水平相關(guān)．相比之下，良性甲狀腺結(jié)節(jié)的大小與 TSH水平無顯著關(guān)系．國內(nèi)王培順等［16］回顧性分析 6170例甲狀腺手術(shù)患者臨床資料，同樣發(fā)現(xiàn)隨血清 TSH水平的增高 DTC的發(fā)生率增加．姚禮等［17］收集分析了176例經(jīng)術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)的 DTC患者，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者22例，血清TSH濃度明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者．

但仍有許多學(xué)者持相反意見，鄭冬梅等［18］報道，患者血清TSH的水平與甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性無關(guān)．Kim等［19］回顧性分析2 184例 DTC手術(shù)患者及 1700例對照組體檢者，發(fā)現(xiàn)排除年齡、性別、家族史等因素后正常參考值范圍內(nèi)的TSH濃度與甲狀癌的發(fā)生呈正相關(guān)，但TSH濃度與甲狀腺癌的大小及進(jìn)展分期無關(guān)．McLeod等［20］報道，較高的血清 TSH濃度與甲狀腺癌的發(fā)生有一定的相關(guān)性，但甲狀腺自身免疫性疾病也占據(jù)很大一部分關(guān)系．Hurtado-Lopez等［21］亦不支持 TSH作為獨(dú)立危險因素判斷甲狀腺癌．術(shù)前血清TSH水平與甲狀腺癌的關(guān)系還需進(jìn)一步地研究．

4 TSH抑制療法

TSH抑制療法是 DTC患者術(shù)后的內(nèi)分泌治療，應(yīng)用外源性甲狀腺激素將 TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度，除可補(bǔ)充 DTC患者所缺乏的甲狀腺激素外，還能抑制 DTC細(xì)胞生長［22］，從而抑制惡性腫瘤的復(fù)發(fā)．臨床首選 L-T4口服抑制，且需終身服藥．TSH抑制程度與術(shù)后 DTC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和癌癥相關(guān)死亡密切相關(guān)，國外學(xué)者研究證實(shí)［23－24］:經(jīng)手術(shù)的 DTC患者，術(shù)后 TSH抑制治療對于高危組的 DTC患者的治療及預(yù)后受益，同時對于低危組 DTC后續(xù)治療也起重要作用．當(dāng)然，長期使用超過生理劑量的甲狀腺激素，會造成亞臨床甲亢，引起諸如心血管系統(tǒng)疾病，及增加絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生率，并導(dǎo)致其骨折風(fēng)險增加［25］．因此，在TSH抑制治療的同時需對其副作用進(jìn)行防治．

總之，DTC患者術(shù)后終生規(guī)律口服適量甲狀腺激素，不僅可以預(yù)防因甲狀腺功能減退而帶來的不適，而且可以降低DTC患者體內(nèi)TSH水平，從而達(dá)到預(yù)防DTC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險．TSH對 DTC患者術(shù)后的預(yù)防復(fù)發(fā)及后期治療都有很大臨床意義．

綜上所述，患者術(shù)前血清 TSH水平是輔助診斷DTC的一個重要指標(biāo)，其與腫瘤分期、直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等正相關(guān)，結(jié)合其他檢查，有助于更準(zhǔn)確地對甲狀腺疾病進(jìn)行術(shù)前診斷．術(shù)后通過藥物進(jìn)行 TSH抑制治療，使 TSH水平控制到一定范圍內(nèi)，可降低 DTC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移概率［26］．總之 TSH與 DTC密切相關(guān)，通過監(jiān)測血清 TSH水平能夠?qū)谞钕偌膊?，尤其是?DTC的診療提供更多幫助．

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R587．2

A

2095-6894（2015）03-146-03

2014-12-20；接受日期：2015-01-05

史東寧．在讀碩士．研究方向:外科學(xué)．E-mail:stoneningim01@163．com

張瑞明．E-mail:zrm005@sohu．com